Cell子刊：宋爾衛院士團隊發(fā)布乳腺癌新輔助治療臨床試驗結果——效果良好、毒性可控

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2024-11-15

通過(guò)化療和內分泌治療，luminal/HER2低表達的早期乳腺患者的預后得到了顯著(zhù)改善。

約55%的早期乳腺癌（EBC）表現出低水平的人表皮生長(cháng)因子受體2（HER2），其定義為免疫組織化學(xué)（IHC） 2+且熒光原位雜交（FISH）陰性或IHC 1+。HER2低表達的早期乳腺癌具有生物學(xué)異質(zhì)性，高達90%為激素受體（HR）陽(yáng)性，屬于luminal型。通過(guò)化療和內分泌治療，luminal/HER2低表達的早期乳腺患者的預后得到了顯著(zhù)改善。然而，盡管取得了這些進(jìn)展，5年內的死亡率仍約為15%，并且在有高危臨床或基因組特征的患者中，死亡率進(jìn)一步加劇。

與HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者相比，luminal/HER2水平早期乳腺癌患者并未從傳統的抗HER2藥中獲得額外獲益。此外，雖然抗HER2抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）——trastuzumab deruxtecan（T-DXd）在HER2低表達的晚期乳腺癌中顯示出令人驚嘆的療效，但將其應用于luminal/HER2低表達的早期乳腺癌的新輔助治療時(shí)，腫瘤反應性有限，導致殘余癌癥負擔（RCB）0/I率僅為12.1%。因此，有必要進(jìn)一步探索更有效的治療luminal/HER2低表達的早期乳腺癌的方法。

近日，中山大學(xué)孫逸仙紀念醫院宋爾衛院士、龔暢教授等在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：Preclinical study and phase 2 trial of neoadjuvant pyrotinib combined with chemotherapy in luminal/HER2-low breast cancer: PILHLE-001 study 的研究論文。

這項在luminal/HER2低表達（IHC 2+/FISH-）的早期乳腺癌患者中進(jìn)行的2期臨床試驗結果顯示，泛HER酪氨酸激酶抑制劑吡咯替尼（Pyrotinib）聯(lián)合化療的新輔助治療，表現出良好的抗腫瘤活性和可控的副作用，值得進(jìn)一步探索。

吡咯替尼（Pyrotinib）是一種靶向HER1、HER2和HER4的不可逆泛HER酪氨酸激酶抑制劑（TKI），在HER2陽(yáng)性的早期和晚期乳腺癌患者中顯示出良療效。然而，其在HER2低水平早期乳腺癌中的療效仍不確定。

之前有研究顯示，抗HER2酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的抗體依賴(lài)性細胞毒性（ADCC）抗腫瘤作用可能不依賴(lài)于乳腺癌細胞HER2表達和膜定位。除ADCC外，酪氨酸激酶抑制劑（TKI）可消除HER2與STING結合所介導的免疫抑制作用。這提示了抗HER2 TKI可能通過(guò)其他途徑發(fā)揮抗HER2作用，而非阻斷HER2信號通路。

因此，研究團隊開(kāi)展了一項臨床前研究和2期臨床試驗，以探索關(guān)于吡咯替尼（Pyrotinib）聯(lián)合化療治療luminal/HER2低表達（IHC 2+/FISH-）的早期乳腺癌患者療效和安全性的初步證據，同時(shí)探索潛在的生物標志物。

臨床前實(shí)驗表明，在luminal/HER2低表達乳腺癌模型中，吡咯替尼（Pyrotinib）聯(lián)合化療具有協(xié)同抗腫瘤作用。

在48例luminal/HER2低表達高危早期乳腺癌女性患者中，接受吡咯替尼（Pyrotinib）聯(lián)合化療（表柔比星-環(huán)磷酰胺聯(lián)合多西他賽）新輔助治療。最終26例患者（54.2%）達到主要終點(diǎn)（殘余癌癥負擔評分為0/I）。21例患者（43.8%）發(fā)生了與治療相關(guān)的≥3級不良事件，最常見(jiàn)的是腹瀉（10例）。