2024年11月14日，強生在在美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì )（ACR）上，披露了在研藥物nipocalimab在中度至重度干燥綜合征 (SjD) 成人患者中的2期DAHLIAS 研究最新分析結果，顯示接受nipocalimab的SjD患者的疾病活動(dòng)性關(guān)鍵指標得到改善，IgG顯著(zhù)降低超過(guò)77%。

       Nipocalimab 是一款潛在同類(lèi)最佳的靶向FcRn的抗體療法；亦有望成為該靶點(diǎn)首個(gè)用于治療SjD的藥物。

       關(guān)于最新研究數據

       DAHLIAS是一項II期多中心、隨機、安慰劑對照雙盲研究，研究對象是抗Ro60和/或抗Ro52 IgG抗體血清陽(yáng)性的中度至重度活動(dòng)性原發(fā)性SjD成人患者，按照1:1:1的比例被隨機分配到接受每2周一次靜脈注nipocalimab（5或15 mg/kg）或安慰劑，直至第22 周，并接受方案允許的背景標準治療。安全性評估持續到第30周。結果顯示：

       在 24 周時(shí) ，接受nipocalimab治療的患者ClinESSDAIa 評分顯著(zhù)改善，達到主要終點(diǎn)。此外，關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括包括多器官評估（DALc）、醫生評估（PhGAd）和臨床試驗終點(diǎn)綜合工具（STARe、CRESSf）；重要的SjD癥狀呈改善趨勢，包括口干、眼干和陰道干澀。

       具體來(lái)看，每?jì)芍芙邮?15 mg/kg 治療的患者 IgG（包括自身抗體）水平顯著(zhù)降低；抗 Ro 和抗 La 自身抗體基線(xiàn)水平最高的受試者的 ClinESSDAI 改善通常最大，這與nipocalimab誘導的 IgG 和總 IgG 自身抗體大幅減少有關(guān)。此外，在第 24 周，與安慰劑組 (32.7% vs. 16%) 相比，高劑量nipocalimab組 (15 mg/kg) 患者客觀(guān)唾液流量有所改善 (即至少比基線(xiàn)增加 50%)。

       關(guān)于Nipocalimab

       Nipocalimab旨在以高親和力結合來(lái)阻斷 FcRn 并降低循環(huán)免疫球蛋白 G (IgG) 抗體的水平，而不會(huì )影響其他免疫功能。

       2020 年8 月，強生以65 億美元收購生物技術(shù)公司Momenta，獲得3期藥物nipocalimab，加強自身免疫病管線(xiàn)的布局。

       目前，該藥物獲FDA和EMA授予胎兒和新生兒溶血性疾病(hddn)和溫熱性自身免疫性溶血性貧血(wAIHA)、全身型重癥肌無(wú)力（gMG）、胎兒新生兒同種免疫性血小板減少癥(FNAIT)快速通道指定；獲FDA和EMA授予wAIHA、hddn、慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病（CIDP）和FNAIT孤兒藥認定；獲FDA授予hddn突破性療法；獲EMA授予hddn孤兒藥認定。

       關(guān)于干燥綜合征

       干燥綜合征是最常見(jiàn)的自身抗體驅動(dòng)疾病之一，目前尚無(wú)任何療法獲批用于治療該疾病的系統療法。臨床上多隱匿起病，常有唾液腺、淚腺功能受損，血清學(xué)特征為自身抗體的大量產(chǎn)生和高免疫球蛋白血癥。超過(guò) 50% 的干燥綜合征患者患有中至重度疾病，疾病負擔可能與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎或系統性紅斑狼瘡一樣高，通常導致生活質(zhì)量和免疫功能紊亂以及死亡風(fēng)險增加。

       據統計，全球約 400 萬(wàn)人患病，女性發(fā)病率是男性的 9 倍。

       關(guān)于FcRn藥物

       靶點(diǎn)介紹

       FcRn 又稱(chēng)Brambell受體，是一種由Fcgrt 基因編碼的非典型的Fcγ 受體（FcγRs）。FcγRs 對免疫球蛋白（IgG）的識別代表了一種重要的免疫調節方式，即能夠不IgG 上保守的Fc 結構域相結合，再以IgG免疫復合物（IgG IC）的形式遞送獨特的抗原決定簇。這些抗原決定簇被裝載到I 類(lèi)和II 類(lèi)MHC 分子上，隨后刺激相關(guān)CD8+和CD4+ T 細胞。IgG主要由脾臟以及淋巴結中的漿細胞合成和分泌，常以單體形式存在，是血清中最主要的抗體成分。在大多數體液免疫過(guò)程中，無(wú)論是針對病毒還是細胞病原體的保護作用也都涉及IgG 所介導的效應子功能。IgG能夠清除侵入人體的外源異物，FcRn則在人體內用于維持IgG水平，增長(cháng)IgG抗體半衰期，減緩IgG在溶酶體中的降解速度。

       研究表明，FcRn 廣泛表達于各個(gè)組織的細胞中，其中包括與血管壁對齊的內皮細胞，腸上皮細胞、氣道上皮細胞、胎盤(pán)合胞體滋養細胞、肝細胞、內皮細胞、髓樣細胞以及支氣管導管細胞等；此外，在造血細胞如B 細胞、巨噬細胞以及樹(shù)突狀細胞中也収現了高水平表達的FcRn，理論上可導致七八十種自身免疫性疾病。由FcRn 介導的抗原遞呈過(guò)程不能影響各個(gè)部位的穩態(tài)免疫激活，是內源抗腫瘤活性及腫瘤免疫監視系統中的重要組成部分，該過(guò)程已被廣泛認可的CD8+ T 細胞能夠抗腫瘤方面的重要性相一致， 因此FcRn 介導的交叉遞呈也能夠啟動(dòng)腫瘤保護的機制。

       交易情況

       據不完全統計，圍繞FcRn開(kāi)展相關(guān)交易近9筆，除強生收購Momenta的nipocalimab外，其它交易主要圍繞巴托利單抗、efgartigimod（艾加莫德）以及tifalibep（替法利貝普）等藥物開(kāi)展。

       在研藥物的進(jìn)展

       據不完全統計，目前全球在研的FcRn藥物約十余種，以單克隆抗體為主；已獲批的適應癥主要包括重癥肌無(wú)力、慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、原發(fā)免疫性血小板減少癥等。

       1、艾加莫德

       艾加莫德（Efgartigimod）是一款針對抗體介導自身免疫疾病的、高度靶向IgG 的新型治療藥物，是全球首 款FcRn 抑制劑。Efgartigimod 于2021 年12月獲FDA批準上市，用于治療乙酰膽堿受體（AChR）抗體陽(yáng)性的成人gMG。2024年6月，FDA批準了艾加莫德皮下注射（VYVGART Hytrulo）用于治療CIDP。

       再鼎醫藥于2021年1月從Argenx 引進(jìn)艾加莫德，擁有在大中華區（包括中國大陸、香港、澳門(mén)和臺灣地區）的獨家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權利。2023年7月，NMPA批準了艾加莫德α注射液的生物制品上市許可申請，用于與常規治療藥物聯(lián)合，治療AChR抗體陽(yáng)性的成人gMG患者；同月，該藥物皮下注射劑型的生物制品上市許可申請（BLA）獲NMPA受理，用于治療成人gMG。2024年11月，NMPA已經(jīng)批準了艾加莫德皮下注射制劑用于治療CIDP成人患者的上市申請，這是國內首個(gè)且目前唯一獲批CIDP適應證的藥物。

       除此以外，日本厚生勞動(dòng)省（MHLW）于2024年3月批準艾加莫德靜脈輸注劑型用于治療原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）成人患者。同月，公司宣布，基于對2期臨床研究RHO的數據分析，將計劃繼續推進(jìn)艾加莫德在SjD成人患者中的3期臨床研究。

       gMG：在關(guān)鍵性III 期A(yíng)DAPT臨床研究中，以1:1的比例隨機分配接受efgartigimod或安慰劑。結果顯示：研究達到主要研究終點(diǎn)：在乙酰膽堿受體抗體陽(yáng)性（AChR Ab+）的gMG 患者中，根據重癥肌無(wú)力日常生活活動(dòng)（MG-ADL）評分，與安慰劑組相比，efgartigimod 治療組有更高比例的患者為應答者（67.7%vs 29.7%；p<0.0001）。應答者被定義為在MG-ADL 評分上至少有2 分的改善，且連續4 周或更長(cháng)時(shí)間。此外，efgartigimod 治療組有40%的患者實(shí)現了微小狀態(tài)表達（定義為MG-ADL 評分為0[無(wú)癥狀]或1），而安慰劑組實(shí)現這一目標的患者比例僅為11.1%。在A(yíng)ChR-Ab+應答者中，84.1%的患者在治療的頭2 周內MGADL評分有臨床意義的改善。安全性方面，efgartigimod 治療組與安慰劑相當（AEs：77% vs 84%），最常見(jiàn)的不良反應是頭痛（29% vs 28%）、鼻咽炎（12% vs 18%）。此外，3期A(yíng)DAPT-SC研究顯示，在成年gMG患者中，與靜脈輸注相比，皮下注射劑型在第29天時(shí)總IgG的降低具有非劣效性。在第29天，與基線(xiàn)水平相比，艾加莫德α皮下注射劑型平均總IgG減少66.4%，而靜脈輸注劑型為62.2%。支持皮下注射劑的上市申請。

       CIDP：ADHERE研究是迄今最大規模的治療CIDP的臨床研究；其中，69%（221/322）接受艾加莫德皮下注射治療的患者，無(wú)論此前是否接受過(guò)治療都確認出現臨床改善，包括行動(dòng)、功能和力量的改善。研究達到了主要研究終點(diǎn)（p<0.0001），研究證實(shí)，即與安慰劑相比，艾加莫德皮下注射可降低復發(fā)風(fēng)險61%（HR：0.39 95% CI：0.25；0.61）。安全性與此前艾加莫德靜脈輸注臨床研究和實(shí)際應用中的安全性特征基本一致。對中國患者的亞組分析顯示，與安慰劑相比，艾加莫德皮下注射的復發(fā)率降低了69%。此外，在該研究的開(kāi)放標簽部分接受治療的中國患者中，有78%表現出臨床改善的證據（ECI）。

       ITP：全球3期臨床研究ADVANCE-IV結果已發(fā)表于2023年9月出版的《柳葉刀》，研究達到了主要終點(diǎn)，即與安慰劑相比，接受艾加莫德治療的慢性ITP患者獲得血小板計數持續應答的比例更高。研究顯示艾加莫德治療慢性ITP患者和持續性ITP患者起效快速，以及在國際工作組（IWG）評分中有51%緩解率（IWG評分是由ITP國際工作組制定的原發(fā)免疫性血小板減少癥評估工具，與臨床治療高度相關(guān)）。在不同類(lèi)型的患者中均觀(guān)察到了主要終點(diǎn)應答者，無(wú)論患者年齡、疾病嚴重程度、確診時(shí)間、既往ITP治療或背景用藥情況。在這項為期24周的研究中，艾加莫德耐受性良好，觀(guān)察到的安全性和耐受性與此前的臨床研究一致。

       2、Rozanolixizumab

       Rozanolixizumab是優(yōu)時(shí)比（UCB）開(kāi)發(fā)的一種皮下注射的人源化單克隆抗體，以高親和力特異性結合FcRn；通過(guò)阻斷FcRn 和免疫球蛋白 G (IgG) 的相互作用，加速抗體的分解代謝并降低致病性 IgG 自身抗體的濃度。2023年6月，FDA批準Rystiggo（rozanolixizumab）的上市申請，用于治療gMG成人患者。

       2023年5月，公司發(fā)布了一項隨機、雙盲、安慰劑平行對照、適應性?xún)呻A段設計的3期MycarinG試驗數據，將300例患者隨機接受rozanolixizumab治療7 mg/kg或10 mg/kg或安慰劑，按每周一次皮下注射，治療期為6周，隨訪(fǎng)觀(guān)察期為8周。主要終點(diǎn)指標為MG-ADL，次要終點(diǎn)指標為MGC、QMG、患者自主報告的結局（PRO）及MG-ADL；安全性終點(diǎn)為導致治療中斷的不良事件（TEAEs）。結果顯示：

       （1）在治療后的第43天，高、低劑量組均顯現MG-ADL的大幅改善，相比基線(xiàn)變化值為–3.40與-3.37，安慰劑組為-0.78，且藥物治療組顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑組；（2）對MuSK抗體陽(yáng)性gMG患者的亞組分析顯示，高劑量組改善幅度為–4.16，低劑量組為-7.28，安慰劑組為2.28；（3）在治療后的第43天，高、低劑量組在MGC、QMG分值及PRO的改善均顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑組；癥狀改善最早于治療后的第8天顯現，貫穿整個(gè)治療期，直至第99天又恢復至基線(xiàn)水平。（4）MuSK抗體陽(yáng)性gMG患者亞組顯示，無(wú)論接受的是高劑量或低劑量藥物，全部都獲得MG-ADL明顯改善（改善幅度≥2分），而安慰劑組僅14%（1/7）的患者達到這一改善幅度；以經(jīng)治后達到最輕癥狀的患者比率看，高劑量組為28%，低劑量組為26%，安慰劑組為3%。（5）總IgG水平的大幅下降出現在治療后的第8天，然后第99天恢復至基線(xiàn)水平。

       在安全性上，任何TEAEs或藥物相關(guān)TEAEs的發(fā)生率均很低，且與安慰劑組相近；高劑量組因TEAEs導致治療中斷的發(fā)生率略高，癥狀包括腹瀉、上腹痛、嘔吐、口腔皰疹、轉移性鱗狀細胞癌、瘙癢癥和深靜脈血栓形成。研究期間未出現死亡、嚴重超敏反應及自殺傾向的患者，患者對藥物皮下注射的耐受性良好。

       3、巴托利單抗

       巴托利單抗（HBM9161）是一款抗FcRn單抗，可阻斷FcRn-IgG相互結合，加速體內IgG（包括致病性IgG）的清除，有望為包括重癥肌無(wú)力在內的致病性IgG介導的自身免疫性疾病帶來(lái)新一代療法。2022年10月，石藥集團與和鉑醫藥達成授權協(xié)議，取得巴托利單抗在大中華區的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權利。

       2024年3月，公司公布了一項Ⅲ期臨床研究結果，在這項隨機、雙盲、安慰劑對照平行研究中，共納入132例全身型重癥肌無(wú)力成人患者。這些患者隨機分配至巴托利單抗治療組及安慰劑組，進(jìn)行以6周為一個(gè)周期的皮下注射治療，以患者重癥肌無(wú)力日常生活量表（MG-ADL）得分較基線(xiàn)的變化情況，評估巴托利單抗治療對疾病癥狀的改善效果。數據顯示，在治療開(kāi)始的第2周，巴托利單抗治療組患者M(jìn)G-ADL評分改善率曲線(xiàn)就較對照組產(chǎn)生了明顯的分離，提示巴托利單抗治療能夠快速起效，改善癥狀；在第43天，結束了第一個(gè)治療周期后，巴托利單抗治療組的ADL評分持續改善率（ADL評分較基線(xiàn)改善3分且連續持續4周的比例）達58.2%（對照組為31.1%）；在第一個(gè)治療周期中，巴托利單抗治療組患者達到最輕微癥狀表現（MSE，定義為ADL評分為0或1）的比例為25.4%，遠高于對照組4.7%。除此以外，在MG定量評分、MG復合評分、15項重癥肌無(wú)力生活質(zhì)量評分分析中，巴托利單抗治療組與對照組也呈現了相似的趨勢；在安全性上，巴托利單抗治療組與對照組治療后出現的不良事件（TEAEs）發(fā)生率相近，總體耐受性及安全性數據良好。

       4、Orilanolimab

       Orilanolimab (SYNT001)是一種FcRn單抗，有望能改善多種由IgG介導的罕見(jiàn)病的治療。該藥物最初由Syntimmune公司開(kāi)發(fā)，后由Alexion收購；2020年12月，阿斯利康擬斥資約390億美元，收購Alexion公司；該藥物正式納入阿斯利康管線(xiàn)。目前，orilanolimab正在評估用于治療溫熱自身免疫性溶血性貧血（WAIHA）患者和尋常型PV或PF患者。

       參考資料

       1、各公司官網(wǎng)

       2、中信建投、西南證券