關(guān)于藥企借殼上市的案例并不罕見(jiàn)，前些日子的億騰與嘉和的并購就已經(jīng)在行業(yè)內被熱議。在目前上市困難的情況下，走“借殼”曲線(xiàn)上市的路線(xiàn)，是一個(gè)非常具有性?xún)r(jià)比的選擇。

       那么，買(mǎi)美股的殼子直接上納斯達克呢？昨日，睿躍生物（Cullgen）發(fā)布公告，其與納斯達克一家名為Pulmatrix（股票代碼：PULM）的biotech達成合并協(xié)議，根據協(xié)議，合并前Pulmatrix股東將持有合并后公司約3.6%的股份，合并前睿躍生物股東將持有合并后公司96.4%的股份，合并后的公司將以Cullgen的名義運營(yíng)。

       Pulmatrix在合并前的市值僅為七百多萬(wàn)美元，合并公告一出，市值立馬接近翻倍，達到1300萬(wàn)美元。從后期股權分配以及企業(yè)規模來(lái)看，睿躍生物很明顯占有著(zhù)主導權，那么合并之后的公司，未來(lái)又將是怎樣的走向？

       Pulmatrix：“干凈”殼

       本次交易對手方Pulmatrix，交易前是什么樣的情況？

       Pulmatrix總結來(lái)說(shuō)如下特點(diǎn)：上市時(shí)間久，管線(xiàn)單一，經(jīng)歷過(guò)黃金時(shí)期，如今現金流枯竭，急需通過(guò)新的方式實(shí)現“重生”。

       Pulmatrix成立于2003年，上市于2014年，已經(jīng)成立了20年，無(wú)論怎么看都是家資歷極其老的公司。2014年，Pulmatrix通過(guò)IPO登陸納斯達克，2015年市值達到1.5億美元，上市即巔峰，隨后市值便再也沒(méi)有超過(guò)1.5億美元，一路走低，直到如今合并前的700多萬(wàn)美元，三年時(shí)間市值縮水到此前的十分之一不到。

       Biotech的股價(jià)波動(dòng)當然與其管線(xiàn)進(jìn)展是核心相關(guān)的。Pulmatrix是較為典型的平臺型公司，借助其平臺iSPERSE開(kāi)發(fā)吸入式藥物管線(xiàn)。當然，并不順利，目前其三條進(jìn)入臨床階段的管線(xiàn)長(cháng)期停留在臨床早期階段，其中一條已經(jīng)停止。

       從其官網(wǎng)的公開(kāi)信息披露來(lái)看，其公開(kāi)信息的發(fā)布一直到2018年，就已經(jīng)披露了PUR1900和PUR1800的臨床I期研究結果，而中間接近四年的時(shí)間，該公司都沒(méi)有披露新的臨床進(jìn)展，一直到2023年，Pulmatrix才公布PUR1800的AECOPD（慢性阻塞性肺疾病急性加重期）臨床1b期研究完整結果。中間有著(zhù)四年的停滯期。

       PUR1900同上，起步早，但同樣經(jīng)歷了從18年到23年四年多的停滯期，一直到今年7月份，該管線(xiàn)在臨床2b期被停止。其海外研究將由Cipla進(jìn)行推進(jìn)。

       目前，公司比較積極在推的管線(xiàn)是PUR3100。但需要面對的現狀是現金的逐漸枯竭。

       2023年底，公司現金及等價(jià)物還有1900萬(wàn)美元，而到今年三季報披露時(shí)，現金及等價(jià)物僅剩1070余萬(wàn)美元。三個(gè)季度，用了接近一半的資金。其研發(fā)費用來(lái)看，2023年Q3的研發(fā)費用為400萬(wàn)美元，今年Q3的研發(fā)費用為80萬(wàn)美元，縮減至原來(lái)的五分之一。

       在公司現金流已經(jīng)陷入枯竭的情況下，或許將公司以合理的價(jià)格尋求被收購，會(huì )是一條不錯的選擇。

       達成運作的“根源”

       Pulmatrix的臨時(shí)CEO是財務(wù)背景出身，此前擔任較多的職務(wù)是CFO，其同時(shí)擔任丹福斯咨詢(xún)公司的高管職務(wù)。丹福斯是垂直于生物醫藥行業(yè)的咨詢(xún)，有這樣背景的CEO，該公司會(huì )進(jìn)行收購的資本運作并不奇怪。

       Cullgen則是典型的中美混血兒，CEO和首席科學(xué)家都是80年代公費赴美留學(xué)的華人，首席財務(wù)官是白人。

       其CEO兼董事長(cháng)羅楹從1993年博士后畢業(yè)開(kāi)始在灣區生物科技公司工作，三十年的工作經(jīng)歷使其明白美國biotech在資本市場(chǎng)是如何運作的。他2001年回國創(chuàng )業(yè)創(chuàng )辦上海睿星基因，該企業(yè)在2007年與日本的GNI株式會(huì )社合并，羅楹從該集團的COO變成了該集團CEO，同年9月，GNI集團在日本成功完成IPO。通過(guò)合并進(jìn)行上市，CEO在十多年前就已經(jīng)進(jìn)行過(guò)相似的操作。

       2018年，羅楹博士與熊躍博士一拍即合，依靠后者PROTAC技術(shù)平臺與前者豐富的藥企管理和資本運作能力，創(chuàng )立了這家垂直于PROTAC技術(shù)的Biotech——Cullgen。

       Cullgen的早期領(lǐng)投企業(yè)是紅杉中國，最近一次的C輪融資是阿斯利康中金醫療基金領(lǐng)投的，從融資結構上來(lái)看，主要是中國的VC和國際資本在中國成立VC，此外，CEO的另一家企業(yè)GNI集團也在C輪對該公司進(jìn)行投資。

       Cullgen缺錢(qián)嗎？并不缺，2021年的B輪融資額為5000萬(wàn)美元，2023年的融資額為4000萬(wàn)美元。此外，在2023年，Cullgen與安斯泰來(lái)宣布達成戰略合作，安斯泰來(lái)將向Cullgen支付3500萬(wàn)美元的預付款。如果安斯泰來(lái)對先導項目行使許可選擇權，Cullgen還有權獲得額外的8500萬(wàn)美元。而隨后的潛在里程碑金額達到了19億美元。相比于國內眾多2021年之后再未融資的biotech，Cullgen的財務(wù)情況可以算非常寬裕了。

       Cullgen自身現金流屬于非常寬裕的狀態(tài)，而又有在PROTAC領(lǐng)域非常前沿的技術(shù)，那么所尋求的，自然是早日上市，將自身的估值進(jìn)行進(jìn)一步擴張，通過(guò)其管線(xiàn)臨床進(jìn)度的推進(jìn)，來(lái)催化其股票價(jià)值的拉升。而在資金充足的這個(gè)前提下，“借殼”更像是理所當然的選擇，直接跳過(guò)繁瑣冗長(cháng)的IPO階段，為上市大大提速。

       資金充裕Biotech新銳，遇上了現金流緊張的Biotech納斯達克殼，二者“一拍即合”，羅博士時(shí)隔十幾年，向投資者們再一次展現了他資本運作的嫻熟技巧。

       從公告中Pulmatrix管線(xiàn)和管理層的動(dòng)向來(lái)看，這場(chǎng)資本收購的“買(mǎi)殼子”特點(diǎn)非常明顯。董事會(huì )方面，Cullgen為Pulmatrix提供了一個(gè)代表的位置，Pulmatrix所有股東們占有新公司股份的3.6%，剩下的97.4%，都將歸Cullgen本身所有。

       Pulmatrix之后的階段，其研發(fā)平臺iSPERSE和目前正在進(jìn)行的兩條管線(xiàn)都將被悉數剝離，在明年3月交易成功前將會(huì )完成管線(xiàn)和研發(fā)平臺的BD。這些“處置”可以看出Cullgen對這家公司管線(xiàn)的態(tài)度。它收購這家公司的目的，顯然根本不是為了這兩條管線(xiàn)。

       如果作為對比來(lái)看，葆元生物和Nuvation Bio的收購可以作為一個(gè)不錯的對照。這場(chǎng)合并中，葆元醫藥股東將持有33%股份，Nuvation Bio原股東將擁有67%股份，葆元醫藥的股東雖然保留了一定的股份，但是“下嫁”角色比較顯著(zhù)。

       不過(guò)，合并后的葆元生物ROS1抑制劑taletrectinib、IDH1抑制劑safusidenib這些代表性管線(xiàn)在被保留的同時(shí)保持了非常效率的推進(jìn)，taletrectinib已經(jīng)向FDA遞交NDA，Nuvation Bio收購對葆元生物的管線(xiàn)意圖就非常明確。

       而Pulmatrix將會(huì )在交易完成前，完成自身內部的清置，作為一個(gè)“干凈”的殼子而存在。

       Cullgen——PROTAC差異化技術(shù)締造者

       Cullgen是一家非常有想象力的biotech，這是誰(shuí)都否認不了的。它的上市，理所應當。

       從其管線(xiàn)布局可以看出，目前Cullgen的管線(xiàn)都處于非常早期的階段，其BD給安斯泰來(lái)的作用于Cell cycle（細胞周期）的管線(xiàn)甚至還處于先導化合物的階段，連PCC（臨床前候選化合物）都還沒(méi)有走到，另一條DNA修復的管線(xiàn)倒是走到了PCC的階段。如此早期的管線(xiàn)，卻讓安斯泰來(lái)支付了3500萬(wàn)美元的預付款。細胞周期和DNA修復，這都是非常典型的癌癥藥物特點(diǎn)，而作用于細胞周期的管線(xiàn)有非常明確的癌種——乳腺癌，既運用了Cullgen特有發(fā)現的E3酶配體，也并非以酶作為靶點(diǎn)。

       在E3配體方面，幾乎所有靶向蛋白質(zhì)降解技術(shù)都利用E3配體來(lái)招募CRBN或VHLE3這兩種E3連接酶。然而，與許多其他E3連接酶一樣，CRBN和VHL在人類(lèi)中并非功能必需。腫瘤細胞能夠突變或關(guān)閉編碼這些連接酶的基因的表達，從而使相應的PROTAC失效。

       這樣的PROTAC是和傳統腫瘤靶向藥一樣，較為容易產(chǎn)生耐藥性的。

       而Cullgen的差異化在于發(fā)現了多種新型E3的配體，其中許多配體可以招募以前并未被發(fā)現的E3連接酶，其中很多是對于細胞必不可少的連接酶，這樣的情況下，它的表達就不容易被腫瘤細胞下調，耐藥性的產(chǎn)生要困難很多。這在PROTAC中，是絕 對領(lǐng)先的機制。

       此外，Cullgen是DAC（以PROTAC為彈頭的ADC）開(kāi)發(fā)的先驅?zhuān)瑢⑵銹ROTAC分子搭載到抗體上，精準打向靶細胞。以?xún)韧痰姆绞竭M(jìn)入細胞，在溶酶體中大分子降解，然后PROTAC分子被釋放，是ADC技術(shù)的重要延伸。

       其進(jìn)展最快的PROTAC分子是以TRK為靶點(diǎn)的分子——CG001419，它是全球的first in class。選擇性降解突變型和野生型TRK蛋白，從而抑制癌細胞生長(cháng)。正如前文所說(shuō)，它相對于傳統的TRK靶向藥物而言，將有著(zhù)非常差異化的克服耐藥性?xún)?yōu)勢。

       針對該靶點(diǎn)的代表藥物是拉羅替尼和恩曲替尼，它們都是泛癌種的藥物，只要有NTRK基因/TRK蛋白異常的癌癥都可以使用。根據Evaluate Pharma等機構的賣(mài)方共識，拉羅替尼2024年的銷(xiāo)售額預計為7.7億美元，目前上市5年左右。

       或許Cullgen的CG001419，將會(huì )對目前的小分子靶向藥真正實(shí)現降維打擊。

       結語(yǔ)：在科創(chuàng )板IPO收緊、港股優(yōu)質(zhì)流動(dòng)性欠缺和赴美IPO繁瑣的背景下，Biotech通過(guò)“反向合并”或者“借殼”來(lái)實(shí)現上市不失為一個(gè)潛在的選項，畢竟海外資本市場(chǎng)對于創(chuàng )新藥物技術(shù)的估值更為彈性，Biotech們在做出階段性里程碑后亦可通過(guò)再融資的方式實(shí)現現金流的補充，最終有望實(shí)現自身合理價(jià)值的驗證。