康寧杰瑞過(guò)去多個(gè)項目的失敗，讓整個(gè)市場(chǎng)都見(jiàn)識到了創(chuàng )新藥研發(fā)殘酷的一面。在2024年以前，中國的Biotech甚少傳出研發(fā)失敗的聲音，主要原因在于此前整個(gè)研發(fā)領(lǐng)域充斥著(zhù)各種me-too。而如今，低垂的果實(shí)已經(jīng)被采摘完畢，創(chuàng )新藥研發(fā)開(kāi)始進(jìn)入深水區。而康寧杰瑞的數次失敗也說(shuō)明了這些項目是真正的First-in-class項目，沒(méi)辦法耍小聰明，前路盡是未知。

       往往在這種時(shí)刻，更能體現一家具有真正創(chuàng )新精神Biotech的韌性。在資本市場(chǎng)逐漸火熱的氛圍下，康寧杰瑞已經(jīng)悄悄地從低谷爬起，短時(shí)間內實(shí)現了市值翻倍。

       倚仗ADC

       從底部浮出水面喘上一口氣，康寧杰瑞要感謝石藥集團。

       在國慶前一天，康寧杰瑞發(fā)布公告稱(chēng)，與石藥集團子公司津曼特生物訂立了一項許可協(xié)議。根據許可協(xié)議的條款，津曼特生物將獲得在大中華區開(kāi)發(fā)、銷(xiāo)售、許諾銷(xiāo)售及商業(yè)化JSKN003（一種靶向HER2雙表位ADC）的獨家許可及再權限，并成為該地區的唯一上市許可持有人。

       康寧杰瑞有權收取最高合共30.8億元的預付款及里程碑付款，其中包括收取4億元的預付款，與開(kāi)發(fā)里程碑付款3億元，以及產(chǎn)品銷(xiāo)售凈額兩位數百分比的特許權使用費。

       這不是康寧杰瑞與津曼特生物的首次合作，此前的2021年，雙方就KN026的權益達成過(guò)合作。

來(lái)源：公告

       JSKN003是一款靶向HER2雙表位ADC，通過(guò)糖基定點(diǎn)偶聯(lián)將拓撲異構酶I抑制劑連接至抗體KN026（重組人源化抗HER2雙特異性抗體）的N糖基化位點(diǎn)處。點(diǎn)擊反應偶聯(lián)物較馬來(lái)酰亞胺－邁克爾反應的偶聯(lián)物具有更好的血清穩定性。雙表位HER2靶向性使JSKN003具有更強的內吞誘導及旁觀(guān)者殺傷效應，使其在HER2表達腫瘤中具有較強的抗腫瘤活性。

       目前正在澳大利亞進(jìn)行JSKN003的I期臨床試驗，并在中國開(kāi)展I/II期和III期臨床試驗。研究結果顯示JSKN003在既往經(jīng)多線(xiàn)治療的晚期/轉移性實(shí)體瘤患者中耐受性、安全性良好，顯示出令人鼓舞的初步抗腫瘤活性。于2024年6月在A(yíng)SCO年會(huì )上展示的數據顯示，JSKN003在2.1mg/kg至8.4mg/kg的劑量范圍耐受性良好，且在既往接受過(guò)深度治療的患者中顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性。

       以JSKN003為基礎的復方制劑JSKN033的臨床數據也在近期于2024年SITC年會(huì )上發(fā)布。

       JSKN033是一款康寧杰瑞自主研發(fā)的全球首個(gè)皮下注射ADC復方制劑，由JSKN003和KN035組成。一項開(kāi)放、多中心及首次人體的I/II期臨床試驗JSKN033-101數據表明，安全性方面，最常見(jiàn)的TRAEs是注射部位反應，均為1級，且通常在無(wú)需任何治療、或僅接受抗組胺藥物后的2周內自行緩解，未觀(guān)察到DLT，不同劑量組之間的安全性無(wú)顯著(zhù)差異；有效性方面，10例療效可評估患者中，3例患者出現PR，5例患者SD，DCR達80%，在4.5mg/kg劑量下即對患者表現出抗腫瘤活性。

       在以往的方案中，以復方制劑這種形式進(jìn)行的藥物聯(lián)用較為少見(jiàn)，JSKN033具有探索性意義。更進(jìn)一步細究之下，JSKN033是以KN026（HER2雙抗）為基礎的ADC，此等環(huán)環(huán)相扣的產(chǎn)品設計可以說(shuō)在國內Biotech中絕無(wú)僅有。

       環(huán)環(huán)相扣

       KN026是目前康寧杰瑞最 具戰略意義的在研產(chǎn)品。

       這是一款HER2雙抗，可以同時(shí)結合兩種不同的HER2表位。在中國及美國的I期及II期臨床試驗中，KN026對于經(jīng)多線(xiàn)治療的HER2表達癌癥患者，顯示出良好的初步療效及安全性。目前，KN026正在中國進(jìn)行數項臨床試驗，正在開(kāi)展KN026聯(lián)合多西他賽（白蛋白結合型）一線(xiàn)治療HER2陽(yáng)性BC（乳腺癌）及KN026聯(lián)合化療二線(xiàn)及以上治療HER2陽(yáng)性GC/GEJ（胃癌/胃食管結合部癌）的III期臨床試驗。KN026聯(lián)合化療用于一線(xiàn)標準治療（曲妥珠單抗聯(lián)合化療）失敗的HER2陽(yáng)性GC（包括GEJ）患者已獲國家藥監局CDE授予突破性療法認定。

       HER2作為腫瘤領(lǐng)域熱門(mén)靶點(diǎn)，已有多個(gè)不同類(lèi)型的藥物相繼上市。

       羅氏的曲妥珠單抗是全球第一個(gè)獲批上市的HER2靶向藥物；GSK/諾華的拉帕替尼是全球第一個(gè)獲批上市的HER2小分子靶向抑制劑藥物；羅氏的恩美曲妥珠單抗（T-DM1）是全球第一個(gè)獲批上市的HER2靶向ADC藥物。

       這些產(chǎn)品都已經(jīng)非常成熟，經(jīng)過(guò)了時(shí)間的嚴格考驗。

       曲妥珠單抗已不必贅述，目前光在國內獲批的生物類(lèi)似藥就有復宏漢霖的漢曲優(yōu)、齊魯制藥的安曲妥、安科生物的安賽汀等多款；恩美曲妥珠單抗在全球首次獲批上市到現在的二十年多中，從二線(xiàn)到一線(xiàn)，從輔助治療到新輔助，從聯(lián)合內分泌治療到聯(lián)合小分子藥物，其在乳腺癌領(lǐng)域的探索實(shí)現全面開(kāi)花，并展現出多維的臨床應用潛力。

       值得注意的是，靶向HER2的ADC藥物當下的主角已不再是恩美曲妥珠單抗，而是來(lái)自阿斯利康和第一三共聯(lián)合開(kāi)發(fā)的DS-8201（Enhertu）。國內也已經(jīng)有獲批上市的HER2 ADC，即來(lái)自榮昌生物的維迪西妥單抗。

       根據藥渡數據不完全統計，目前全球范圍內涉及HER2靶點(diǎn)的藥物已超600款，其中，ADC超130款，其次為單抗和小分子化藥各超100款、雙抗超40款等。康寧杰瑞的這一套HER2靶點(diǎn)的連環(huán)設計的競爭壓力可想而知。

康寧杰瑞主要研發(fā)管線(xiàn)

來(lái)源：2024年半年報

       除了KN026，康寧杰瑞此前的王牌KN046雖然遭遇了些許挫折，但依然是其管線(xiàn)中最 具商業(yè)化前景的雙抗。今年2月和3月KN046的一線(xiàn)三陰性乳腺癌和一線(xiàn)非小細胞肺癌（NSCLC）的II期臨床試驗結果分別在《Nature Communications》及《Cell Reports Medicine》上發(fā)表；2024年9月，完成了KN046治療晚期sq NSCLC的III期臨床試驗的最終OS分析，試驗結果具有統計學(xué)差異的OS獲益。此外，對于PFS的最終分析顯示KN046聯(lián)合含鉑化療組顯著(zhù)獲益。

       在過(guò)去的兩年里，ADC大放異彩，但進(jìn)入2024年，雙抗的光芒似乎正在逐漸綻放，國內Biotech的雙抗出海頻率開(kāi)始加快。

       雙抗賽道即將爆發(fā)

       雙特異性抗體，簡(jiǎn)稱(chēng)雙抗，是指擁有兩個(gè)不同的抗原結合位點(diǎn)，能同時(shí)靶向兩個(gè)抗原或同一抗原兩個(gè)不同表位的人工抗體。

       雙抗靶向兩種抗原或抗原表位，可以同時(shí)阻斷或激活其介導的生物學(xué)功能，或使表達兩種抗原的細胞相互接近，從而增強兩者間的相互作用，并以不同的作用機制介導多種特定的生物學(xué)效應。目前普遍認為雙抗的藥效學(xué)或生物學(xué)作用機制主要包括空間重排和背負式運輸，在研的大部分雙抗藥物采用空間重排（橋聯(lián)細胞、橋聯(lián)受體、橋聯(lián)因子）的方式起效。

雙抗作用機制分類(lèi)及其代表案例

來(lái)源：東吳證券研報

       因其具有潛在的優(yōu)效和安全性?xún)?yōu)勢，國內外企業(yè)紛紛布局雙抗領(lǐng)域，成為僅次于A(yíng)DC的熱點(diǎn)領(lǐng)域。

       根據藥渡數據，截至2024年10月，全球雙抗藥物共獲批上市17款（其中首 款商業(yè)化藥物Catumaxomab已退市），進(jìn)入臨床階段超460款。主要適應癥集中在腫瘤領(lǐng)域，自免領(lǐng)域相關(guān)臨床也在逐步推進(jìn)。

       隨著(zhù)雙抗藥物逐步上市，雙抗市場(chǎng)規模也來(lái)到了新的高度，于2023年上市的12款雙抗藥物的全年銷(xiāo)售額達到了83億美元。

       今年以來(lái)，國內Biotech的雙抗（多抗）出海開(kāi)始走上快車(chē)道，誕生了多項價(jià)值巨大的交易。

       7月，康諾亞與Belenos合作，授權兩款雙抗產(chǎn)品，將獲得1500萬(wàn)美元首付款和近期里程碑付款，最高1.7億美元里程碑款，及分層特許權使用費，并持有Belenos約30.01%的股權；8月，嘉和生物宣布采用NewCo模式將其GB261（CD3×CD20）授權給TRC2004，獲得數千萬(wàn)美元首付款、4.43億美元里程碑付款及分層特許權使用費，并持有TRC2004一定股權；9月，岸邁生物宣布與Vignette Bio就開(kāi)發(fā)BCMA×CD3雙特異性抗體EMB-06達成了戰略合作，岸邁生物以現金和Vignette股權的形式收取總計6000萬(wàn)美元的首付款對價(jià)，并將有權收取最多5.75億美元的里程碑付款；10月，葛蘭素史克（GSK）宣布和恩沐生物達成合作，將以3億美元的首付款從恩沐生物拿下CMG1A46（CD3/CD19/CD20三抗），后者將有資格獲得總計5.5億美元的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化里程碑付款。

       據不完全數據統計，全球目前有超過(guò)上千款雙抗在研藥物，其中近400款已進(jìn)入臨床階段，這其中，將近一半的管線(xiàn)來(lái)自中國企業(yè)，康方生物、百利天恒、宜明昂科、康寧杰瑞、科望醫藥、普米斯、友芝友生物等都是個(gè)中翹楚。

       結語(yǔ)

       作為國內最早涉足雙抗研發(fā)的Biotech，康寧杰瑞追求創(chuàng )新的精神令人敬佩，不論是挑戰“癌王”胰腺癌，還是雙抗ADC的探索，都極具勇氣。從在研產(chǎn)品的布局上看，連環(huán)扣式的研發(fā)布局風(fēng)險性極高，但好在瞄準的是成熟靶點(diǎn)。因此，一旦連環(huán)扣中有一項突破，有望將帶來(lái)連帶效應，實(shí)現全線(xiàn)在研的前景重塑。后續發(fā)展如何，藥渡還將持續關(guān)注。

       參考資料

       1、康寧杰瑞官網(wǎng)、公告、年報等

       2、東吳證券、國盛證券、中信建投研報等

       3、《一年“閃崩”三次，康寧杰瑞的“癌王”適應癥還是失敗了》，華爾街見(jiàn)聞，2024-05-29

       4、《國產(chǎn)ADC“硬剛”羅氏T-DM1！復星、科倫會(huì )否復制DS-8201完勝？》，醫藥經(jīng)濟報，2023-06-20

       5、《天堂和地獄！上市、在研和失敗的Her2 ADC們》，胖貓的生命醫學(xué)札記，2024-06-26