科濟藥業(yè)剛過(guò)完10周年，就接到了FDA的“禮物”——解除對CT053、CT041和CT071在美臨床試驗的暫停。距離當初被暫停已經(jīng)過(guò)去11個(gè)月，科濟藥業(yè)的創(chuàng )始人李宗海原本預想半年左右就能得到解決。

       解除臨床暫停的消息一直讓李宗海充滿(mǎn)期待。等到真的到來(lái)那一刻，他說(shuō)不上激動(dòng)，只是將消息轉發(fā)到朋友圈，配文：“為下一個(gè)十年開(kāi)了個(gè)好頭”。

       這多少帶著(zhù)一些創(chuàng )業(yè)者的樂(lè )觀(guān)主義精神：因為這個(gè)“好頭”，在一年前是一個(gè)噩夢(mèng)，導致決定暫緩CT053的海外推進(jìn)。

       但李宗海認為要向前看，細胞治療是一條寬廣的賽道，要把資源投入更有價(jià)值的地方去，“科濟的技術(shù)也在不斷演化，從普通生產(chǎn)的自體CAR-T，再到快速生產(chǎn)的自體CAR-T，再到通用型的CAR-T，從二代的CAR-T，再到下一代的CAR-T。”

       12月7日的ASH年會(huì )上，科濟將公布CT053、CT071和CT0590的臨床數據，這一消息再次提振了投資者的信心。

       科濟的股價(jià)迎來(lái)久違的上漲。自11月1日發(fā)公告，科濟的股價(jià)一周整體漲幅約為66.4%。短期內的快速上漲帶來(lái)了技術(shù)性回調的需求，11月12日和13日股價(jià)下跌，這不影響科濟藥業(yè)在未來(lái)一段時(shí)間內依然會(huì )有較高的關(guān)注度。

       暫停危機始末

       2022年初，醫藥行業(yè)的運行仍受疫情影響時(shí)，科濟藥業(yè)在美國北卡羅萊納州建了個(gè)廠(chǎng)。并逐步在美國組建了本土團隊，同時(shí)在疫情解禁后陸續從總部派員去美國支持。同時(shí)推進(jìn)CT041和CT053兩個(gè)CAR-T產(chǎn)品的臨床試驗，而且還申報了CT071這個(gè)新品種的臨床試驗，顯然挑戰不小。

       對于任何一個(gè)生產(chǎn)工廠(chǎng)，新的廠(chǎng)房，新的團隊，自然會(huì )出現問(wèn)題。“整個(gè)體系在逐漸完善的過(guò)程中。事實(shí)上，在FDA來(lái)之前,公司內部已經(jīng)發(fā)出郵件, 本來(lái)是等想到工廠(chǎng)年度維保的時(shí)候集中精力把問(wèn)題解決。”

       沒(méi)想到的是，FDA的突擊檢查先來(lái)了。FDA查得更徹底，視角更全面，原來(lái)確實(shí)有一些問(wèn)題沒(méi)有觀(guān)察到。

       最后科濟于北京時(shí)間12月11日晚上收到FDA的通知,因CMC(包括生產(chǎn)工藝、雜質(zhì)研究、質(zhì)量研究及穩定性研究等,即藥學(xué)研究部分)相關(guān)問(wèn)題,暫停CT053。CT041和CT071的臨床試驗。

       CAR-T細胞是一種活的“藥物”，原材料來(lái)自于健康志愿者或者病人自身的細胞，這些細胞樣本是高度個(gè)性化的，生產(chǎn)過(guò)程也會(huì )涉及多環(huán)節的風(fēng)險把控，這些特性會(huì )引入遠超其他藥品的變異性和復雜性。所以CMC問(wèn)題一直是巨大的挑戰。由《Molecular therapy》發(fā)表的一項研究顯示,在2020年到2022年期間，FDA共暫停了33個(gè)CGT臨床試驗。

       好消息是，解決CMC問(wèn)題后依然可以上市。上述33個(gè)臨床暫停的案例中,8個(gè)(大約25%)暫停項目在IND提交后和患者開(kāi)始給藥之前就已解決并實(shí)施到位,26項(約占80%)已經(jīng)解除暫停,5項(約占15%)在2022年底前仍然生效。

       藍鳥(niǎo)生物與BMS聯(lián)合開(kāi)發(fā)的Abecma也因CMC問(wèn)題被FDA延遲批準。不過(guò),問(wèn)題最終得到解決,Abecma也于10個(gè)月后獲批上市。

       壞消息是CMC問(wèn)題可能頻繁出現。美國 FDA 于 12 月 5 日公布了一封 8 月份發(fā)給諾華的無(wú)標題信,信中提到多次發(fā)現諾華的 Kymriah生產(chǎn)過(guò)程中與 CGMP 要求有重大偏離。

       FDA曾指出大約100批Kymriah受到外源顆粒物質(zhì)的污染,盡管企業(yè)實(shí)施了加強的目檢,但諾華仍繼續在Kymriah成品批次中發(fā)現顆粒物。FDA發(fā)現的霉菌問(wèn)題也是如此,諾華實(shí)施了至少15項糾正和預防措施(CAPA),在2022年底的檢查中再次發(fā)現霉菌。

       對于科濟來(lái)說(shuō),這是一次嚴峻的考驗。

       為了解決該問(wèn)題，科濟組建了一個(gè)由美國本土人才組成的CMC管理團隊，中國總部也派員積極參與，聯(lián)手針對FDA的意見(jiàn)進(jìn)行整改。

       一開(kāi)始，外部顧問(wèn)觀(guān)察下來(lái)認為FDA提出的問(wèn)題可以解決的,比較樂(lè )觀(guān)。如今解除暫停，驗證了新團隊的能力。李宗海說(shuō)，“細胞與基因治療的CMC永遠是一個(gè)挑戰，早一點(diǎn)接受FDA檢查、加強團隊能力是好事。如果等到NDA/BLA階段才發(fā)現問(wèn)題，可能藥物獲批都會(huì )受阻，造成更大損失。”

       走鋼絲的創(chuàng )新藥之旅

       被暫停的三個(gè)管線(xiàn)CT053、CT041和CT071中，CT053受沖擊是比較大的，從關(guān)鍵II期收尾到退出海外市場(chǎng)競爭。

       CT053（澤沃基奧侖賽）在國內已經(jīng)上市，用于治療復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者。華東醫藥以 2 億首付款+最高10.25 億里程碑付款，引進(jìn)澤沃基奧侖賽中國大陸獨家商業(yè)化權益。截至2024年7月31日，從華東醫藥獲得52份訂單。

       澤沃基奧侖賽還通過(guò)了今年醫保目錄初審，但和其他CAR-T一樣沒(méi)有上談判桌，百萬(wàn)定價(jià)是自體CAR-T繞不過(guò)去的大山。

       候選產(chǎn)品中，靶向GPRC5D的CT071也是用于治療多發(fā)性骨髓瘤，如果能證明其與BCMA CAR-T相當的效果，或許就能彌補CT053的遺憾。

       相比血液腫瘤，科濟在實(shí)體瘤領(lǐng)域也有一些進(jìn)展。李宗海提到CT041大概明年上半年要遞交NDA。CT041是全球首個(gè)進(jìn)入實(shí)體瘤治療驗證性II期臨床試驗的CAR-T細胞候選產(chǎn)品。截至目前臨床數據也比較積極。

       距離全球第一個(gè)CAR-T治療白血病案例已經(jīng)過(guò)去11年,實(shí)體瘤CAR-T仍然是科學(xué)和制藥界沒(méi)有摘下的圣杯。

       李宗海在創(chuàng )業(yè)初期開(kāi)展的都是實(shí)體瘤臨床試驗,針對GPC3 靶點(diǎn)治療肝細胞癌的CAR-T 臨床試驗、針對EGFR/EGFRvIII雙靶點(diǎn)治療膠母細胞瘤的CAR-T,針對Claudin18.2靶點(diǎn)治療胃癌、胰腺癌的CAR-T 的臨床試驗、實(shí)體瘤CAR-T的進(jìn)程是孤獨且艱難的。科濟沒(méi)什么可以追隨的范本,但有一系列失敗的先例。

       除了實(shí)體瘤，同種異體CAR-T也成為一個(gè)極為重要的突破方向。同種異體CAR-T細胞產(chǎn)品的生產(chǎn)可以實(shí)現標準化，提高治療的一致性和可靠性，極為顯著(zhù)地降低單個(gè)產(chǎn)品的生產(chǎn)成本。科濟的CT0590就是靶向BCMA的同種異體CAR-T。

       CT0590的數據將于第66屆美國血液學(xué)會(huì )（“ASH”）年會(huì )上以壁報形式展示，大會(huì )將于2024年12月7日至10日舉辦。上述產(chǎn)品的摘要已在A(yíng)SH官網(wǎng)公布。其中，CT0590研究初步結果表明，CT0590通用型CAR-T細胞療法的安全性可控，同時(shí)實(shí)現了深度和持久的臨床緩解。

       在鋼絲上行走十年,醫生出身的李宗海依然把“治愈患者”當作職業(yè)生涯的目標。現在有一條管線(xiàn)讓他看到完成這一目標的希望。科濟最早的管線(xiàn)GPC3 CAR-T消失在大眾視線(xiàn)很多年,李宗海透露GPC3 CAR-T一期臨床已經(jīng)做完,考慮到用于末線(xiàn)治療,患者支付動(dòng)力不高。科濟將該品種推向肝癌術(shù)后輔助治療，針對由有復發(fā)風(fēng)險的高危病人。

       2024年1月15日，CT011新藥臨床試驗申請（IND）已獲得CDE批準，用于治療手術(shù)切除后出現復發(fā)風(fēng)險的GPC3陽(yáng)性的IIIa期肝細胞癌（HCC）患者。而最早進(jìn)行治療的兩位患者，已經(jīng)無(wú)瘤生存7年。

       即便在科濟多事之秋，李宗海一提及此事，依舊認為這是讓他最感到驕傲的成功。

       CAR-T渡劫

       現在回頭看,李宗海覺(jué)得自己是比較幸運的。

       李宗海沒(méi)有海外背景,但出海后一直很順利。“三個(gè)管線(xiàn)的IND一個(gè)月拿到的,CT053和CT041被美國FDA授予"再生醫學(xué)先進(jìn)療法"(RMAT),意味著(zhù)同時(shí)享有FDA的“突破性療法”和“快速通道”等多項支持政策。其中,科濟在申請CT053的RMAT認證時(shí),提交的是中國臨床研究數據,沒(méi)有美國病人的數據。在港股上市的第二年,2022年,科濟生物斥資1.57億美元在北卡羅來(lái)納州建設生物工廠(chǎng)。

       科濟幸運的趕上了一個(gè)時(shí)代，被資本偏愛(ài)，是國內第三家在港股上市的細胞治療企業(yè)。在IPO中，基石投資者同意按發(fā)售價(jià)認購可供認購的發(fā)售股份數目,總額約2.3億美元,相當于總發(fā)售股份約57.4%-60.4%。基石投資者的數量和如此高的認購比例都體現出市場(chǎng)的認可。

       CAR-T像任何一個(gè)新賽道一樣，在早期發(fā)展過(guò)程中，注定在成本效益和普及性等方面有諸多挑戰，特別是面臨著(zhù)嚴格的安全性評估和監管審查。

       而在生物制藥寒冬期，任何安全性上的風(fēng)吹草動(dòng)都會(huì )引起投資者的不安。

       去年,FDA宣布調查靶向BCMA或靶向CD19的CAR-T細胞療法存在的引發(fā)T細胞惡性腫瘤的嚴重風(fēng)險。美股市場(chǎng)上,被波及到的BMS、吉利德、傳奇生物股價(jià)收跌。

       但在專(zhuān)業(yè)醫學(xué)層面，細胞惡性腫瘤在接受CAR-T治療患者中的發(fā)病率非常低，Moffitt癌癥中心的Frederick Locke教授在MedPage Today的采訪(fǎng)中也提到，“接受CAR-T治療的患者中，T細胞淋巴瘤的發(fā)生率約為萬(wàn)分之1或2”，相對于對患者帶來(lái)的獲益，這樣的風(fēng)險幾乎可以忽略不計。但面對新興領(lǐng)域，FDA對安全性極其重視。但FDA最后也會(huì )重視臨床專(zhuān)家的意見(jiàn)。

       “在臨床試驗中，加一個(gè)相關(guān)性試驗并不難，而且在已經(jīng)上市的藥品中加一個(gè)安全性警告即可。”一位臨床專(zhuān)家認為，實(shí)際上這一調查不會(huì )影響CAR-T藥品的上市。但科濟受此影響,港股隔天跌破23%。

       李宗海有一個(gè)引以為豪的成果,科濟的CT071是美國同靶點(diǎn)藥物中第二個(gè)進(jìn)入臨床試驗的,優(yōu)勢在于可將生產(chǎn)時(shí)間縮短至2天,生產(chǎn)技術(shù)更好,對于成本高昂的CAR-T，在制藥人眼中的降低成本、提高效率的好消息，當時(shí)卻沒(méi)有在港股引起反應。

       如今在二級市場(chǎng)回暖的大環(huán)境下，市場(chǎng)對積極信號不再無(wú)視。CT0590的數據披露，資本市場(chǎng)給予了積極的響應。

       從選擇細胞治療賽道開(kāi)始，藥企就相當于開(kāi)啟“闖關(guān)模式”，需要用臨床數據或者重磅海外BD，對抗投資者強烈的不安全感。

       在漫長(cháng)的光明中，會(huì )有無(wú)數至暗時(shí)刻。即便如此，依舊不能抹殺CAR-T“癌癥治療領(lǐng)域最被看好的賽道”的地位。