近日（11月12日），Syndax公司宣布了核心管線(xiàn)menin抑制劑revumenib的臨床數據，意外的是，即便revumenib達到了臨床終點(diǎn)，但是公司股價(jià)卻截止12日收盤(pán)大跌了約25.6%，實(shí)際上這已經(jīng)不是Syndax第一次出現這種“療效顯著(zhù)，但是股價(jià)大跌”的情況了，在去年10月份時(shí)，看似積極的消息同樣引發(fā)了股價(jià)下跌。
縮水的臨床數據
revumenib主要有兩個(gè)適應癥，伴有NPM1突變的急性髓系白血病（AML）和KMT2A重排急性白血病患者。此次遭到詬病的是NPM1突變AML的臨床數據，而早先出現問(wèn)題的則是KMT2A重排急性白血病的臨床數據：
在2022年年底時(shí)，該公司發(fā)布了revumenib的I期臨床AUGMENT-101的第一階段臨床數據。
當時(shí)公布的數據顯示KMT2A重排急性白血病患者的完全緩解率(CR/CRh)為27%。完全緩解的中位持續時(shí)間為9.1個(gè)月。
然而到了2023年10月份的時(shí)候，這個(gè)數據出現了顯著(zhù)縮水，合并的KMT2Ar AML和所有隊列的CR/CRh率為23%，比早期讀數下降了4個(gè)百分點(diǎn)。中位持續時(shí)間也從原來(lái)的9.1個(gè)月縮減到了6.4個(gè)月，顯然比I期試驗短。
在這個(gè)問(wèn)題出現后，Syndax的CEO Michael Metzger當時(shí)對此的解釋是，“6.4個(gè)月”這個(gè)數據還有變化的空間。而且現階段的“6.4個(gè)月”還包括大約一半仍在接受治療和處于緩解期的患者，現在妄下定論還為時(shí)過(guò)早，有幾名患者仍在繼續治療，他預計這一時(shí)間會(huì )延長(cháng)。
雖然如此，但是這一數據似乎已經(jīng)足夠讓Syndax推動(dòng)上市進(jìn)程了，今年12月26日就是FDA的PDUFA日，屆時(shí)revumenib將迎來(lái)FDA的最終裁決。
從管線(xiàn)機制來(lái)看，menin抑制劑主要是針對menin與KMT2A形成的復合物異常導致的癌變。在細胞核中，menin作為一種支架蛋白，會(huì )與KMT2A等蛋白相互作用，參與調節基因轉錄。而在某些白血病中，如上述兩種適應癥中，menin與KMT2A的相互作用變得異常，這會(huì )導致白血病相關(guān)基因（如HOX、MEIS1等）的異常表達，進(jìn)而引發(fā)白血病。
然而，不可否認的是使用menin抑制劑可能存在耐藥情況，這種臨床耐藥性是通過(guò)獲得menin突變導致的，而這一突變會(huì )阻止抑制劑結合，并可導致臨床復發(fā)。
早先發(fā)表的論文就表明，患者進(jìn)入第二個(gè)治療周期后，可能會(huì )出現抵抗性的情況。
這一隱憂(yōu)同樣被帶到了NPM1突變AML中，此次NPM1突變AML中的臨床數據不及預期，未來(lái)可能無(wú)法戰勝對手，下一階段的臨床讀數會(huì )不會(huì )更差？
或許輸給了競爭對手
而這次發(fā)布的NPM1突變AML的臨床數據則主要輸在了和競爭對手的對比上。競爭對手Kura Oncology同樣開(kāi)發(fā)了一款Menin抑制劑ziftomenib，在單藥針對NPM1突變AML的KOMET-001臨床中，600mg劑量的ziftomenib有35%（7/20）的患者達到了完全緩解，而相比之下，revumenib 23%（15/64）的CR+sCR率就很有壓力了。盡管樣本量很大，未來(lái)在這一適應癥上，會(huì )不會(huì )出現KMT2A重排適應癥中的數據衰退現象值得擔憂(yōu)。畢竟，市場(chǎng)對這次數據的普遍的預期是27%以上。
類(lèi)比同賽道的其他競爭對手，住友制藥的enzomenib在13例同適應癥的小規模臨床中這一數值也是23%左右。另外，menin抑制劑這一賽道還有，第一三共的DS-1594，和黃醫藥的HMPL-506，燁輝醫藥的BN104，強生的JNJ-75276617等競爭對手，未來(lái)的競爭壓力并不容樂(lè )觀(guān)。
總結
總的來(lái)說(shuō)，這次公布的數據對于剛剛與Royalty Pharma做交易的Syndax并不是一個(gè)好消息，與Royalty Pharma的交易意味著(zhù)Royalty Pharma會(huì )獲得另外一款產(chǎn)品核心管線(xiàn)Niktimvo的版稅分成。而此次公布的臨床數據又讓另外一款核心管線(xiàn)revumenib的未來(lái)收益預期有所下調。
參考來(lái)源：
Wang ES, et al. Ziftomenib in relapsed or refractory acute myeloid leukaemia (KOMET-001): a multicentre, open-label, multi-cohort, phase 1 trial.Lancet Oncol . 2024 Oct;25(10):1310-1324. doi: 10.1016/S1470-2045(24)00386-3.
https://ir.syndax.com/news-releases/news-release-details/syndax-reports-third-quarter-2024-financial-results-and-provides
https://ir.syndax.com/static-files/0c985b19-5533-41c6-b38f-86ff9e57259d
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