奇點(diǎn)是宇宙大爆炸的發(fā)端，那么國產(chǎn)新藥出海奇點(diǎn)的答案又是什么呢？自免顯然是其中一個(gè)解答。

       近日，多抗自免藥物掀起了出海潮。嘉和生物，岸邁生物，同潤生物，恩沐生物等紛紛在海外找到了“大戶(hù)”，將自免多抗管線(xiàn)高額BD，使得自身平臺的技術(shù)得到了價(jià)值上的印證。

       自免是不死癌癥，在不同發(fā)展程度的國家有不同的治療手段，而之后的美國市場(chǎng)中，或許將掀起一波自免領(lǐng)域多抗和CAR-T頭對頭競爭市場(chǎng)的熱潮，在費用-療效的雙重因素博弈的權衡之下，究竟哪種療法能夠更勝一籌？

       或許，這個(gè)答案不僅預示著(zhù)美國市場(chǎng)的未來(lái)，也預示著(zhù)中國biotech在未來(lái)BD的趨勢。

       自免多抗——TCE在血液瘤的延伸

       第一款TCE療法的雙抗Catumaxomab，一條早產(chǎn)兒的管線(xiàn)，商業(yè)化做得非常不成功，暫且不論。真正意義上把TCE推向舞臺中央的，是安進(jìn)的blinatumomab，上市于2014年，用于治療血液性疾病，清除過(guò)多的B細胞。

       這也是后來(lái)十年TCE雙抗的主要舞臺——血液性疾病。例如羅氏的Mosunetumab，強生的Teclistamab等，這些TCE雙抗針對的多是淋巴瘤，骨髓瘤，白血病等，CD19，CD20和BCMA都是經(jīng)典的B細胞特異性標志物。這些雙抗起到的作用是用CD3抗體部分結合T細胞的CD3靶點(diǎn)，用另一個(gè)靶點(diǎn)接合B細胞，通過(guò)橋接的方式讓T細胞對B細胞進(jìn)行定向殺傷。這是TCE雙抗的基石。

       目前，隨著(zhù)安進(jìn)的tarlatamab獲批上市，TCE雙抗的適應癥重點(diǎn)拓展方向之一成了實(shí)體瘤中的冷腫瘤。但是，既然TCE雙抗可以在血液瘤中進(jìn)行對B細胞的定向清除，而自免疾病大多也是因為B細胞的功能紊亂，對正常細胞進(jìn)行殺傷而引起的，那么將TCE雙抗拓展到自免領(lǐng)域，是否可行？目前來(lái)看，這個(gè)問(wèn)題或許已經(jīng)有了初步的答案。

       新英格蘭雜志發(fā)表了一篇文章：《BCMA-Targeted T-Cell-Engager Therapy for Autoimmune Disease》，主要探究了將強生的CD3×BCMA雙抗Teclistamab應用于自免疾病患者的可能性。當然，該次研究偏學(xué)術(shù)，樣本量較小，記錄了四名患者通過(guò)Teclistamab自身體內抗體血清的變化。

       以第一名患者為例，它的自身免疫疾病為系統性硬化癥，其中癥狀中比較典型的是皮膚表現和間質(zhì)性肺病，在進(jìn)行了數次劑量爬坡（第一天給藥0.06mg/kg，第二天給藥0.3mg/kg，第三天給藥1.5mg/kg，12周后再一次給藥1.5mg/kg）后，在22周隨訪(fǎng)觀(guān)察療效。在后期療效的評分表中，皮膚的修正后的羅德蘭評分量表從35下降至24，療效有了初步的體現。

       此外，從總體的患者來(lái)說(shuō)，可以從比較通用的視覺(jué)模擬量表評分法（VAS）來(lái)評估患者們的疼痛程度。四名患者均得到了一定程度的下降，其中患者1從90下降至50，患者2從50下降至10，患者3從50下降至20，患者4從60下降至40，下降效果均較為明顯。

       該次研究樣本量相比臨床Ia期試驗的樣本量也相差較大，可以說(shuō)初步證明了血液瘤雙抗用于自免適應癥的可行性，是從機制層面到臨床實(shí)踐層面的一次不錯飛躍。

       可行性得到驗證，那么就可以在現有血液瘤TCE雙抗上進(jìn)行改造，研發(fā)專(zhuān)門(mén)針對于自免的TCE雙抗甚至三抗了。

       出海熱潮

       現在自免疾病的TCE多抗并不能說(shuō)處于很成熟的階段，大部分都還在臨床前期，但是就是臨床I期或者即將進(jìn)入臨床的時(shí)期，是管線(xiàn)最適合BD的階段，近期也確實(shí)發(fā)生了諸多相關(guān)的BD。這在文章《國產(chǎn)新藥爆紅中》對其中恩沐生物的抗體進(jìn)行了較為細致的拆解。從企業(yè)的角度來(lái)說(shuō)，恩沐生物也確實(shí)很了不起，它是一家主要由國內投出來(lái)的biotech，天使輪由成都高科投資，后來(lái)A輪和A＋輪分別由倚鋒資本和浙大聯(lián)創(chuàng )投資，并且相對來(lái)說(shuō)投資金額并不算大，并且沒(méi)有外資的參與。在BD之前，上一次投資金額在2021年6月，已經(jīng)三年時(shí)間沒(méi)有進(jìn)行融資。

       在這樣艱難的情況下，該biotech完成了該次巨額BD，拿到了超過(guò)了3億美元的首付款，實(shí)屬難得。再后來(lái)，其在今年10月底拿到了葛蘭史塔克領(lǐng)投的數億美元的戰投，這項分子的之后開(kāi)發(fā)，已不用擔心現金流的問(wèn)題。

       另一項近期較為出眾的BD是岸邁生物的BCMA×CD3雙抗EMB-06出海，該管線(xiàn)與上文中強生的血液病雙抗同靶點(diǎn)。EMB-06是有RRMM適應癥上臨床I期數據的初步驗證的。33名患者接受了0.2mg至200mg的EMB-06 治療。中位年齡為66歲(46-82)。既往治療的中位數為3 ，79%患者對一線(xiàn)治療有耐藥性。

       治療結果上，5名接受≥120 mg劑量治療的可評估患者中，ORR為100%，給之后大臨床的劑量確定提供了不錯的參考。安全性上，比較典型的TRAE有12%的患者淋巴細胞減少， 和12%的CRS。所有CRS均為1級。其中僅一名患者出現治療相關(guān)神經(jīng)毒性（1級感覺(jué)異常）。

       EMB-06是有明確向自免適應癥拓展的戰略方向的，其已經(jīng)申報了天皰瘡的臨床I期試驗。

       該次BD比較值得點(diǎn)評的還有NewCo的資本運作，其交易對手方Vignette Bio由著(zhù)名的healthcare field VC——Foresite capital孵化，該VC在近期也參與了葛蘭史塔克對恩沐生物投資的跟投。此外，啟明創(chuàng )投也參與了其融資，是中美資本雙重背景的混血兒。2024年九月，也就是說(shuō)該筆BD發(fā)生之前，該公司被Candid Therapeutics收購。之所以說(shuō)是NewCo，是因為該次BD的6000萬(wàn)美元的首付款有相當一部分將以股權形式支付。

       當然，目前即使是收購方Candid也還處于較早期的階段，根據pitchbook的披露，其雇員僅有21人，在今年8月完成了B輪融資。也就是說(shuō)，其子公司Vignette Bio目前的股權還處于早期極其低價(jià)的階段，以美股IPO的融資節奏來(lái)看，如果順利的話(huà)，Candid要走到IPO還需要大約2年左右的時(shí)間，Vignette Bio的股權價(jià)值兌現也需要在之后其母公司上市，才會(huì )得到充分的兌現。

       近期的恩沐，岸邁生物等管線(xiàn)出海的案例，從資本運作的角度拆解大抵如此，如果從市場(chǎng)的角度來(lái)說(shuō)，那便是發(fā)達國家與發(fā)展中國家在醫療發(fā)展水平上的差異。自免是不死的癌癥，發(fā)展中國家的醫保是否能夠承擔癌癥之外的新型藥物昂貴的治療費用？當糖皮質(zhì)激素能夠支撐病人對癥治療的需求時(shí)，大多數病人是否愿意使用單抗？除了患者的選擇外，藥物定價(jià)也是一個(gè)重要因素。

       以藥王修美樂(lè )——阿達木單抗為例，截至2023年6月，有7家企業(yè)成功仿制阿達木單抗注射液，再加上原研藥，有8家阿達木單抗在市場(chǎng)上銷(xiāo)售，但2023年中國的阿達木單抗總的市場(chǎng)規模也不到50億人民幣，換算下來(lái)大概是7億美元左右的市場(chǎng)規模，這是在2022年阿達木單抗被納入醫保的情況下。而2023年修美樂(lè )原研藥總的銷(xiāo)售額是144億美元，其中美國市場(chǎng)達到了121.6億美元。

       中國目前的創(chuàng )新藥正處于從在癌癥適應癥瘋狂內卷到向其它適應癥拓展的階段，其中自免就是第二塊不錯的里程碑，但是對于醫保和定價(jià)而言，仍然是不小的挑戰。癌癥管線(xiàn)尚且尋求出海，何況是自免。出海從目前來(lái)，仍然是中國biotech現金流回血確定性最強的出路。伴隨著(zhù)美聯(lián)儲的降息，更多的熱錢(qián)釋放，諸多美國藥企們也在為熱錢(qián)尋找優(yōu)質(zhì)的投資標的。

       和CAR-T的相愛(ài)相殺

       TCE和CAR-T何其相似，都是從血液瘤開(kāi)始開(kāi)臨床適應癥，然后成功商業(yè)化，技術(shù)上得到了市場(chǎng)的初步認可，接下來(lái)則都在往更寬的適應癥去拓展，而拓展重點(diǎn)都是實(shí)體瘤和自免，當然，TCE在實(shí)體瘤上的進(jìn)展比CAR-T要稍快，畢竟已經(jīng)在冷腫瘤上有了臨床III期數據的扎實(shí)驗證，也已經(jīng)實(shí)現了商業(yè)化。而CAR-T目前實(shí)體瘤進(jìn)展則幾乎陷入停滯階段，目前甚至沒(méi)有一款進(jìn)入臨床II期的實(shí)體瘤適應癥CAR-T。

       實(shí)體瘤受阻，自免則成了接下來(lái)較為期待的突破。自免CAR-T的先驅之一是Kyverna Therapeutics(KYTX)，其管線(xiàn)KYV-101已經(jīng)在自免方向上有了臨床數據的初步驗證，其主要的靶點(diǎn)也是自免單抗上的熱門(mén)靶點(diǎn)——CD19。

（圖片來(lái)源：KYTX官網(wǎng)PPT）

       KYV-101迄今為止已經(jīng)治療了61名患者，其中有41名自免患者，22名是其中的中樞神經(jīng)病學(xué)患者，在其10月份發(fā)布的投資者關(guān)系PPT中，給出的目前是對自免疾病的一次性治療和免疫系統的重建。

       目前，在藥效上其已經(jīng)得到了初步的驗證，且在安全性上，該藥迄今為止都沒(méi)有發(fā)生3級以上的CRS。目前，該藥的在自免上的多項適應癥軍進(jìn)入到了臨床II期階段。

       CAR-T在自免上的應用，國內也在探索，但正如上文所說(shuō)，最終biotech管線(xiàn)們能夠穩定落地的終點(diǎn)仍然是出海，對于CAR-T這類(lèi)定價(jià)高昂，國內醫保目前來(lái)說(shuō)負擔較為困難的療法更是只有出海，在發(fā)達國家才能尋求醫保報銷(xiāo)，傳奇生物的成功已經(jīng)樹(shù)立了典范。

       只是目前來(lái)看，值得思考的問(wèn)題是，在自免領(lǐng)域上，CAR-T與TCE類(lèi)型的雙抗或者說(shuō)多抗，哪項技術(shù)未來(lái)的確定性更高。

       這個(gè)問(wèn)題的一部分答案可以通過(guò)窺探目前血液瘤雙抗和CAR-T療法放量去進(jìn)行比較。以強生的Teclistamab以及西達基奧侖賽之間進(jìn)行類(lèi)比。強生對Teclistamab給出的銷(xiāo)售指引是峰值50億美元，對西達基奧侖賽的銷(xiāo)售峰值亦然給的是這個(gè)數字。似乎目前來(lái)看還看不到太過(guò)明顯的差距。

       當然，拿血液瘤去生硬類(lèi)比自免難免有刻舟求劍的嫌疑。畢竟一項是癌癥，另一項并不會(huì )導致死亡，癌癥追求的是生存期盡可能延長(cháng)，這點(diǎn)目前CAR-T能夠實(shí)現非常好的療效；但自免追求的是在消除癥狀的同時(shí)盡可能不會(huì )發(fā)生更為嚴重的副反應，這一點(diǎn)上，CAR-T目前的CRS依然是限制其將適應癥往一線(xiàn)推進(jìn)的桎梏，腫瘤如此，如果要在自免上拓展，那么更是要保證安全性。

       雙抗方面，EMB-06的臨床I期數據來(lái)看，盡管它的ORR或許不如CAR-T那么驚艷，但是卻有著(zhù)相對好很多的安全性。這對未來(lái)它在自免適應癥的拓展是大大的加分項。

       此外，復發(fā)率也是CAR-T一個(gè)需要關(guān)注的問(wèn)題，由于CAR-T細胞在體內最后耗盡了，導致疾病最后仍會(huì )復發(fā)。根據Michael R. Bishop教授的發(fā)言，CAR-T細胞治療后的復發(fā)率約為50%-60%。超過(guò)一半的復發(fā)率，這也是未來(lái)CAR-T需要去攻克的方向之一。

       總體而言，CAR-T一針見(jiàn)效但桎梏眾多，雙抗療效不及其驚艷但安全性較好。CAR-T目前的技術(shù)來(lái)說(shuō)，需要走的路還有很長(cháng)。

       結語(yǔ)：無(wú)論是CAR-T還TCE，對于中國biotech而言，出海都是一條最穩的路。只是問(wèn)題在于，未來(lái)究竟二者誰(shuí)更有競爭力，誰(shuí)是自免疾病的未來(lái)？目前來(lái)看，或許TCE會(huì )更勝一籌，而CAR-T如果能突破異體這個(gè)質(zhì)變點(diǎn)，未來(lái)的天花板也非常之高。