透皮制劑又稱(chēng)經(jīng)皮給藥系統(transdermaldrugdeliverysystem,TDDS),是繼口服、注射后的第三大給藥途徑，且安全性更有保障。藥物從貼片中滲出，以恒定速率（或接近恒定速率）通過(guò)皮膚轉運至局部組織或全身血液循環(huán)而發(fā)生局部或全身作用。目前透皮制劑主要包括貼劑、軟膏劑、凝膠劑、乳膏劑、泡沫劑、洗劑、巴布劑等劑型，而現代經(jīng)皮給藥系統所說(shuō)的透皮制劑一般指的是貼劑。
一、CDE關(guān)于透皮制劑審評要求：
近期，山東大學(xué)淄博生物醫藥研究院的透皮制劑技術(shù)服務(wù)平臺接到不少透皮制劑發(fā)補項目，要求基于《局部起效化學(xué)仿制藥體外釋放（IVRT）與體外透皮（IVPT）研究技術(shù)指導原則（征求意見(jiàn)稿）》的相關(guān)要求，進(jìn)行體外透皮研究，涉及接受介質(zhì)選擇（如組成，PH值、抗微生物劑添加等），皮膚模型選擇（接受/排除標準，屏障完整性檢測方法及驗證，方法參數（實(shí)驗時(shí)間、取樣點(diǎn)、攪拌速率等）擬定依據，方法區分力等，并需要進(jìn)行多批次參比制劑進(jìn)行對比研究。
發(fā)補內容：
①請提供豬皮(體外透皮試驗用)的來(lái)源、部位、相關(guān)證明性文件及執行標準;同時(shí)提供豬皮選擇(包括豬皮的納入/剔除標準，皮膚處理方法(表皮厚度及分離方法等)、制備方法、解剖區域、保存條件及時(shí)間、皮膚完整性檢查等相關(guān)研究資料。
②請完善方法驗證資料，如靈敏度和選擇性等。
③請關(guān)注國內外最新的體外透皮相關(guān)指南(如EMA、FDA等)，完善相關(guān)研究，選擇合適的評價(jià)指標,對多批自制樣品及3批參比制劑進(jìn)行體外透皮試驗對比研究，說(shuō)明可否判定與參比制劑等效，請關(guān)注評價(jià)方法和限度需相對應。請完善相關(guān)評價(jià)指標，應提供單位面積累積滲透量(質(zhì)量單位/cm2)隨時(shí)間變化的曲線(xiàn)圖和吸收率(質(zhì)量單位/cm2/hr)隨時(shí)間變化的曲線(xiàn)圖，以表征釋放曲線(xiàn)，并請計算相關(guān)的滲透參數，如最大吸收速率(Jmax)和在實(shí)驗結束時(shí)單位面積滲透的總量(Atotal)，比較自制制劑和參比產(chǎn)品平均值比率的90%置信區間，同時(shí)還應報告最大吸收率時(shí)間(tmax)和滯后時(shí)間。應說(shuō)明滲透到接收液中的活性物質(zhì)的累積量(Atotal)、皮膚樣品中保留的活性物質(zhì)總量(Stotal)以及清除率或實(shí)驗設備上保留的活性物質(zhì)總量(Rtotal)。分析保留在不同皮膚層(如角質(zhì)層和表皮)中的活性物質(zhì)量，以了解活性物質(zhì)在人體皮膚中的分布。
二、各國透皮制劑法規要求及審評策略
01、FDA
根據《PhysicochemicalandStructural(Q3)CharacterizationofTopicalDrugProductsSubmittedinANDAsGuidanceforIndustry》：通常建議申請人對照參比制劑對其申請的仿制藥進(jìn)行Q3特性比較，并提供可接受的體外釋放試驗(IVRT)和體外滲透試驗(IVPT)的證明。其中基本Q3表征通常包括：
Q3相同/相似標準：在多個(gè)批次中表征的每個(gè)相關(guān)Q3屬性在參比制劑的Q3屬性表征范圍內，或在由官方機構確定的可接受變化范圍。
02、EMA
要求與參比制劑進(jìn)行質(zhì)量數據的比較，應比較劑型（單相/兩相、油包水型/水包油型等）、處方組成的定性和定量、微觀(guān)結構/物理性質(zhì)（pH值、粘度、密度、表面張力、滲透壓、流變特性等）、產(chǎn)品性能(體外釋放試驗、藥物在皮膚和作用部位的擴散等)。
產(chǎn)品質(zhì)量等效的對比應在能代表上市產(chǎn)品和生產(chǎn)過(guò)程的批次上進(jìn)行，即達到或接近生產(chǎn)規模的批次。如果制造工藝和設備沒(méi)有變化，并且提供的證據表明放大不影響產(chǎn)品質(zhì)量，則可用至少1/10生產(chǎn)規模的中試批次來(lái)表征和比較，至少應比較三個(gè)不同批次的測試產(chǎn)品和參比制劑，為了能夠進(jìn)行統計評估，每個(gè)實(shí)驗的樣本數量至少應為每批12個(gè)單位。
對于定量質(zhì)量特性，假設數據呈正態(tài)分布，測試產(chǎn)品和比較產(chǎn)品均值差異的90%置信區間應包含在參比制劑均值的+/-10%的驗收標準內。
03、NMPA
皮膚外用制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性一般包括但不限于以下項目：外觀(guān)、混懸藥物的晶型、粒度分布、液滴粒徑、流變特性、pH值、黏度、含量均勻度、微生物限度、有關(guān)物質(zhì)、抑菌劑含量及抗氧劑含量、無(wú)菌（用于燒傷（除輕度I°或II°外）或嚴重創(chuàng )傷的無(wú)菌制劑）以及體外釋放試驗（IVRT）和體外透皮試驗（IVPT）等。
應對仿制品與參比制劑進(jìn)行全面的質(zhì)量對比研究，并提供體外釋放對比試驗和體外透皮對比試驗數據，以證明二者質(zhì)量的一致性，原則上應提供多批次參比制劑的質(zhì)量對比研究數據。
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
