2024年10月9日，谷歌旗下公司DeepMind的 Demis Hassabis、John Jumpe 因?qū)Φ鞍踪|(zhì)結(jié)構(gòu)的預(yù)測，與蛋白質(zhì)設(shè)計先驅(qū) David Baker 分享了2024年諾貝爾化學(xué)獎。
2024年11月11日，DeepMind宣布，其最新版AI蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測工具AlphaFold3正式開源，現(xiàn)在，科學(xué)家們可以下載其底層代碼，并將其應(yīng)用于非商業(yè)領(lǐng)域。
半年前，DeepMind團隊在 Nature 期刊發(fā)表論文，描述了AlphaFold3，但并未隨論文公布其底層代碼和模型訓(xùn)練權(quán)重，這一做法引起了科學(xué)家們的批評。
AI能夠準(zhǔn)確預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)真正廣為人知，始于2021年DeepMind推出的AlphaFold2，其能夠根據(jù)氨基酸序列來準(zhǔn)確預(yù)測蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)。AlphaFold2的出現(xiàn)，引發(fā)了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)及其相互作用建模領(lǐng)域的一場革命，為蛋白質(zhì)建模和設(shè)計應(yīng)用提供了廣泛的可能。
2024年5月9日，Demis Hassabis、John Jumper 等人在 Nature 期刊發(fā)表了題為：Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold 3 的研究論文，推出了AlphaFold2的全面升級版——AlphaFold3。
AlphaFold3是一個強大的結(jié)構(gòu)預(yù)測統(tǒng)一框架，涵蓋了前所未有的廣度和精確度，能夠高準(zhǔn)確性預(yù)測蛋白質(zhì)與各種生物分子相互作用的結(jié)構(gòu)。這一最新模型能夠預(yù)測含有蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫內(nèi)幾乎所有分子類型的復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，包括配體（小分子）、蛋白質(zhì)、核酸（DNA和RNA）如何聚集在一起并相互作用，以及預(yù)測翻譯后修飾和離子對這些分子系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)影響，從而幫助我們在原子水平上精確地觀察生物分子系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)。
這種用計算機解析蛋白質(zhì)與其他分子復(fù)雜相互作用的能力，有助于為疾病通路、基因組學(xué)、治療靶點、蛋白質(zhì)工程及合成生物學(xué)等領(lǐng)域帶來新見解。更重要的是，AlphaFold3為藥物研發(fā)開辟了令人興奮的可能性，有望顛覆當(dāng)前的藥物研發(fā)模式。
與AlphaFold2相比，AlphaFold3最大的進步在于——不僅能預(yù)測單個蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，還能預(yù)測蛋白質(zhì)與幾乎任何生命分子的相互作用。
AlphaFold3預(yù)測蛋白質(zhì)與DNA相互作用的結(jié)構(gòu)
然而，DeepMind并沒有再像AlphaFold2那樣直接發(fā)布其底層代碼，而是通過一個網(wǎng)絡(luò)服務(wù)器提供對AlphaFold3的訪問權(quán)限，這限制了科學(xué)家們使用AlphaFold3做出預(yù)測的數(shù)量和類型，更重要的是，AlphaFold3的服務(wù)器阻止了科學(xué)家們使用AlphaFold3預(yù)測蛋白質(zhì)與潛在藥物的相互作用。
DeepMind希望AlphaFold3能夠幫助科學(xué)家們重新認(rèn)識生物世界、重新思考藥物發(fā)現(xiàn)。而同時，DeepMind又成立了一家名為Isomorphic Labs的子公司，利用AlphaFold3在藥物開發(fā)和設(shè)計方面的潛力來開發(fā)治療人類最致命疾病的新療法。
因此，DeepMind一開始只提供AlphaFold3的訪問權(quán)限，而不公布底層代碼和模型權(quán)重，是為了在促進科學(xué)研究與保護自身的商業(yè)野心之間取得平衡。
這一做法招致了科學(xué)家們的批評，DeepMind迅速做出回應(yīng)，表示將在半年內(nèi)推出AlphaFold3的開源版本。
現(xiàn)在，DeepMind決定公布AlphaFold3的底層代碼，任何人都可以下載AlphaFold3的代碼，意味著科學(xué)家可以暢通無阻地使用AlphaFold3進行各種預(yù)測。但目前只有學(xué)術(shù)機構(gòu)（而非商業(yè)機構(gòu)）的科學(xué)家才能根據(jù)要求獲得模型訓(xùn)練權(quán)重（指在訓(xùn)練過程中，模型通過學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)集的特征而不斷調(diào)整的權(quán)重參數(shù)）。
DeepMind之所以決定開源AlphaFold3，除了來自科學(xué)界的批評之聲，還可能源于競爭壓力。
在AlphaFold3發(fā)布以來的幾個月里，已經(jīng)有幾家公司根據(jù)原始論文中的偽代碼（Pseudocode）推出了受AlphaFold3啟發(fā)的開源蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測模型，其中包括來自中國的科技巨頭百度和字節(jié)跳動，以及來自美國的初創(chuàng)公司Chai Discovery。這些預(yù)測模型都沒有被授權(quán)用于藥物發(fā)現(xiàn)等商業(yè)應(yīng)用。
而一家名為Ligo Biosciences的公司則推出了一款無需限制的AlphaFold3版本，但其目前還不具備AlphaFold3的全部功能，例如無法建模除蛋白質(zhì)以外的藥物和分子。
此外，哥倫比亞大學(xué)的 Mohammed AlQuraishi 教授團隊則在開發(fā)沒有各種限制的AlphaFold3版本，他表示，希望在今年年底推出一個完全開源模型——OpenFold3。這將使制藥公司能夠使用專有數(shù)據(jù)（例如與不同藥物結(jié)合的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)）重新訓(xùn)練他們自己的模型版本，從而有可能提高預(yù)測性能。
AlphaFold2的開源，引發(fā)了科學(xué)家們大量創(chuàng)新。
例如，今年8月份，蛋白質(zhì)工程師 Alex Naka 利用他的筆記本電腦和大約80個基于云計算的AI處理器，設(shè)計了幾十種蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)旨在靶向抑制腫瘤中發(fā)生突變的受體——EGFR（表皮生長因子受體），他選出了其中最有前景的10種設(shè)計，參加了一項新發(fā)起的蛋白質(zhì)設(shè)計競賽，并登上了排行榜榜首。
今年10月份，維也納大學(xué)的研究人員在 Cell 期刊發(fā)表論文，利用DeepMind團隊推出了蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)復(fù)合物的結(jié)構(gòu)和相互作用預(yù)測模型AlphaFold-Multimer，做出了一項重磅發(fā)現(xiàn)——確定了在精子和卵子結(jié)合中發(fā)揮關(guān)鍵的“媒人”作用的三種蛋白質(zhì)——TMEM81、IZUMO1和SPACA6，沒有這三種蛋白質(zhì)，從魚類到哺乳動物的有性繁殖可能會陷入死胡同。
具體來說，該研究發(fā)現(xiàn)，TMEM81是在魚類和小鼠中必需的雄性生育因子，并發(fā)現(xiàn)它與IZUMO1和SPACA6相互作用。這三種蛋白組成的蛋白質(zhì)復(fù)合物在受精過程中，分別與哺乳動物卵子上的JUNO蛋白或魚類卵子上的Bouncer蛋白結(jié)合，從而連接精子和卵子膜。
2024年諾貝爾化學(xué)獎得主、AlphaFold團隊負(fù)責(zé)人 John Jumper 表示，期待AlphaFold3在開源后，會同樣帶來驚喜。
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