嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T細胞療法）的出現(xiàn)，是近年來癌癥免疫治療領(lǐng)域的一大突破，自2017年以來，美國FDA已經(jīng)批準了6款CAR-T細胞療法上市，用于治療白血病、淋巴瘤等血液類癌癥，展現(xiàn)了讓人印象深刻的強大效果。
然而，CAR-T細胞療法通常依賴于從患者自身提取干細胞并進行基因工程改造，由于復雜的流程和高度定制化，導致價格極其高昂，動輒數(shù)十萬美元的天價極大地限制了CAR-T細胞療法的廣泛應(yīng)用。為了解決這一難題，許多科學家和醫(yī)藥公司開始開發(fā)現(xiàn)貨型CAR-T細胞療法（off-the-shelf CAR-T），有望實現(xiàn)讓細胞治療從一個自體移植的復雜療法變成一個異體移植的藥物。
闡明T細胞的發(fā)育機制，可以在體外指導誘導多能干細胞（iPSC）向T細胞分化，從而促進基于T細胞的現(xiàn)貨型免疫治療。
2024年11月5日，哈佛大學醫(yī)學院George Daley團隊（井然博士為第一作者）在 Cell 子刊 Cell Stem Cell 上發(fā)表了題為：Maturation and persistence of CAR T cells derived from human pluripotent stem cells via chemical inhibition of G9a/GLP 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶G9a/GLP是T細胞命運的抑制因子，化學抑制G9a/GLP能夠誘導人iPSC來源的CAR-T細胞的成熟和持久性，從而產(chǎn)生更強、更持久的抗腫瘤活性。
該團隊此前開發(fā)了一種完全不依賴基質(zhì)細胞的T細胞分化平臺，這有效簡化了iPSC到T細胞的分化流程，顯著提高了分化效率和成熟度，為后續(xù)的高通量篩選奠定了基礎(chǔ)。
在這項最新研究中，研究團隊使用上述不依賴基質(zhì)細胞的人iPSC-T細胞分化平臺，篩選了影響T細胞分化的表觀遺傳調(diào)控因子，確定了組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶G9a/GLP作為T細胞命運的抑制因子。
該研究發(fā)現(xiàn)，在造血干細胞/祖細胞（HSPC）分化的特定時間窗內(nèi)，G9a/GLP的抑制可使細胞命運向淋巴系傾斜。抑制G9a/GLP促進了斑馬魚胚胎造血過程中淋巴樣細胞的產(chǎn)生，這表明了G9a/GLP功能在進化上的保守性。
更重要的是，化學抑制G9a/GLP有助于成熟的iPSC-T細胞的產(chǎn)生，而iPSC-T細胞具有與外周血αβ T細胞相似的轉(zhuǎn)錄特征。
通過基因工程改造表達嵌合抗原受體（CAR）后，經(jīng)過表觀遺傳工程改造的iPSC-CAR-T細胞在體外表現(xiàn)出增強的效應(yīng)功能，并且在異種移腫瘤再挑戰(zhàn)模型中表現(xiàn)出持久的抗腫瘤活性。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
論文鏈接：https://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(24)00366-7
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