又一超高潛力賽道橫空出世。
強生CD38單抗Darzalex，憑借在多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域大放異彩，以驚人的年銷(xiāo)售額逼近百億美元大關(guān)，強勢印證了CD38靶點(diǎn)的非凡實(shí)力。然而，這只是CD38靶點(diǎn)廣闊藍圖中的一抹亮色。
繼血液瘤之后，CD38靶點(diǎn)正在跨界自免領(lǐng)域，開(kāi)辟新的藍海戰場(chǎng)。其中，武田制藥、渤健/天境生物和康諾亞是邁向新風(fēng)口的“先行者”。
“一超多強”格局
CD38靶點(diǎn)的市場(chǎng)潛力不容小覷，由于其在多發(fā)性骨髓瘤細胞上高度表達，成為多發(fā)性骨髓瘤抗體治療的理想靶點(diǎn)。
多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種克隆漿細胞異常增殖的惡性疾病，全球每年有超過(guò)13萬(wàn)例新確診患者，在許多國家的血液系統惡性腫瘤中排名第二，5年總生存率大約為55%。
如今，針對CD38靶點(diǎn)的藥物研發(fā)正在如火如荼地進(jìn)行中，涵蓋了多種類(lèi)型，包括單抗、雙抗、ADC、CAR-T療法等。其中，已有2款用于治療多發(fā)性骨髓瘤的CD38單抗獲批上市，分別為強生/Genmab的全球首 款CD38單抗Darzalex（達雷妥尤單抗）、賽諾菲/ImmunoGen（已被艾伯維收購）的Sarclisa（Isatuximab，艾沙妥昔單抗）。
具備先發(fā)優(yōu)勢的Darzalex，取得了優(yōu)異的市場(chǎng)表現：2023年全球銷(xiāo)售額高達97.4億美元，占強生全年總收入的11.4%，2024年上半年銷(xiāo)售額繼續同比增長(cháng)18.6%至55.7億美元。這得益于其在MM領(lǐng)域獲批用于多個(gè)治療階段，覆蓋了一線(xiàn)、二線(xiàn)和多線(xiàn)治療。
根據Evaluate預測，Darzalex有望在今年取得近120億美元的營(yíng)收，躋身百億美元俱樂(lè )部，并預計2028年銷(xiāo)售額達170.22億美元。VisibleAlpha也預測Darzalex最終銷(xiāo)售峰值將達到166億美元。
不過(guò)，Darzalex面臨著(zhù)專(zhuān)利懸崖的危機，其在美國、歐洲和日本的組合物專(zhuān)利將于2026年3月到期，目前已有生物類(lèi)似藥在研發(fā)當中，例如復宏漢霖HLX15已完成I期臨床試驗。
另一邊，賽諾菲/ImmunoGen的Sarclisa正在挑戰Darzalex的霸主地位，目前已在50多個(gè)國家獲批用于治療多發(fā)性骨髓瘤，使得銷(xiāo)售額從2020年的1.76億歐元增長(cháng)至2023年的3.81億歐元，今年上半年繼續同比增長(cháng)32%至2.27億歐元。
此外，Sarclisa還在持續拓展適應癥，開(kāi)發(fā)計劃涵蓋MM治療連續體的六個(gè)潛在適應癥，以及評估開(kāi)發(fā)皮下給藥方法。今年9月，Sarclisa獲FDA批準了第3項適應癥：聯(lián)合硼替佐米、來(lái)那度胺和地塞米松（VRd）一線(xiàn)治療不符合自體干細胞移植（ASCT）條件的新診斷多發(fā)性骨髓瘤（NDMM），后續有望帶來(lái)新的增量。CD38單抗賽道的“后來(lái)者”還有不少，渤健/天境生物的Felzartamab（菲澤妥單抗）、武田制藥的Mezagitamab等也在加速追趕，形成“一超多強”的市場(chǎng)競爭格局。
值得一提的是，CD38單抗的戰場(chǎng)不只在多發(fā)性骨髓瘤，還有自免領(lǐng)域。
自免新藍海崛起
正如本文開(kāi)頭所言，CD38單抗正在拓展至自免領(lǐng)域。這是由于，CD38的表達還與自免疾病有關(guān)。
CD38是B細胞尤其是漿細胞表面重要的生物標志物，而異常活化的B細胞及漿細胞是自免疾病的重要致病機制之一，利用靶向CD38抗體清除過(guò)度活化的B細胞/漿細胞，可用于治療自免疾病。
目前，武田制藥的Mezagitamab（TAK-079）和康諾亞的CM313，均已在免疫性血小板減少癥（ITP）的臨床研究中展現出積極療效。而且，Mezagitamab還被開(kāi)發(fā)用于IgA腎病。
根據治療ITP的2b期研究結果顯示：在所有三個(gè)劑量水平上，Mezagitamab治療均顯著(zhù)改善了血小板應答，并且在最后一劑治療后持續 8周直至第16周，展示了Mezagitamab對血小板應答的快速和持久療效。此前，武田宣布計劃在2024財年下半年啟動(dòng)Mezagitamab在ITP患者中的全球性3期臨床試驗。
在腎病治療領(lǐng)域，最受關(guān)注的莫過(guò)于渤健重金收購的Felzartamab（菲澤妥單抗）。
為了擴大免疫學(xué)研發(fā)管線(xiàn)，渤健在今年5月宣布以總交易額18億美元（11.5億美元預付款+6.5億美元里程碑付款）收購HI-Bio公司，后者擁有核心資產(chǎn)CD38單抗Felzartamab。
Felzartamab最初由MorphoSys開(kāi)發(fā)，天境生物在2017年引進(jìn)了該藥在大中華區所有適應癥的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權益，HI-Bio在2022年引進(jìn)了該藥在大中華區以外的全球其他地區所有適應癥的權益。渤健通過(guò)收購HI-Bio，將Felzartamab納入囊中。
目前，Felzartamab正在開(kāi)展多項臨床研究，適應癥包括原發(fā)性膜性腎病（PMN）、腎移植術(shù)后抗體介導的排斥反應（AMR）、IgA腎病等，其中前2個(gè)適應癥已完成Ⅱ期研究，IgA腎病的Ⅱ期研究正在進(jìn)行中。渤健計劃在2025年啟動(dòng)針對這3個(gè)適應癥的Ⅲ期試驗。
渤健開(kāi)發(fā)主管Priya Singhal醫學(xué)博士表示，“Felzartamab已經(jīng)證明了對三種嚴重未滿(mǎn)足需求的腎臟疾病的關(guān)鍵生物標志物和臨床終點(diǎn)的影響，是渤健投資組合的戰略補充”。
正是基于Felzartamab在PMN和AMR適應癥上顯示出積極療效，FDA均授予了突破性療法認定（BTD）和孤兒藥資格認定（ODD）。目前，晚期A(yíng)MR尚無(wú)獲批療法，Felzartamab有望成為首個(gè)治療晚期A(yíng)MR的有效療法。
由此可見(jiàn)，賽諾菲/ImmunoGen（已被艾伯維收購）的Sarclisa同樣有治療自身免疫性腎科領(lǐng)域的潛力，適應癥范圍還能進(jìn)一步擴展。如果Sarclisa能斬獲腎病適應癥，無(wú)疑將有更多的籌碼挑戰強生Darzalex的霸主地位。
康諾亞“破局”
視線(xiàn)回到國內市場(chǎng)。
如前文所述，天境生物在2017年從MorphoSys公司引進(jìn)了Felzartamab（菲澤妥單抗）在大中華區的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權益。
目前，天境生物正在開(kāi)展菲澤妥單抗聯(lián)合來(lái)那度胺和地塞米松二線(xiàn)治療多發(fā)性骨髓的III期注冊性臨床研究，此前還在2021年獲得國家藥監局批準開(kāi)展治療系統性紅斑狼瘡（SLE）的1b期研究。
除了天境生物，還有一些國內藥企也布局了CD38靶向藥物，包括康諾亞、石藥集團/友芝友生物、康緣藥業(yè)、艾森藥業(yè)，藥物類(lèi)型涵蓋了單抗、雙抗、ADC和CAR-T療法。
康諾亞自研的CM313，是中國首 款獲國家藥監局臨床試驗申請批準的國產(chǎn)CD38抗體，目前已開(kāi)展了多項臨床試驗，適應癥包括多發(fā)性骨髓瘤、免疫性血小板減少癥（ITP）、系統性紅斑狼瘡、淋巴瘤。
不僅僅是武田制藥Mezagitamab，康諾亞CM313也在治療成人原發(fā)免疫性血小板減少癥的1/2期臨床研究中展現出了積極療效：CM313在95.5%的既往接受過(guò)多種治療的原發(fā)免疫性血小板減少癥患者中表現出快速且持續的療效反應，且安全性良好。
這一研究結果發(fā)表在了醫學(xué)頂級期刊《新英格蘭醫學(xué)雜志（NEJM）》上，該研究共入組22例患者，除1例患者首次給藥后脫落，其余21例患者均完成了8次給藥和16周的隨訪(fǎng)。21例患者在整個(gè)研究期間達到總體緩解（完全或部分緩解），其中20例患者達到完全緩解。大多數患者因CM313治療后血小板計數恢復正常或安全水平而停用伴隨治療藥物。
（經(jīng)CM313治療，患者的中位血小板計數變化）
系統性紅斑狼瘡與異常活化的B細胞有關(guān)，而CD38是這些細胞表面的關(guān)鍵標志物。目前CM313針對系統性紅斑狼瘡已處于Ib/IIa期臨床，有望成為治療這類(lèi)疾病的創(chuàng )新型治療選擇。據公開(kāi)資料顯示，系統性紅斑狼瘡是我國最常見(jiàn)的系統性自身免疫性疾病之一，中國的患者人數超100萬(wàn)，患病率高居世界第二。
另外，友芝友生物布局了一款靶向CD3和CD38的雙抗藥物Y150，目前正在開(kāi)展針對多發(fā)性骨髓瘤的I期臨床研究；艾森藥業(yè)布局了靶向CD38的ADC藥物STI-6129，在研適應癥包括多發(fā)性骨髓瘤、淀粉樣變性。
除此以外，國內還有一些藥企正在探索研發(fā)靶向CD38的CAR-T療法，大多處于臨床早期階段。
結語(yǔ)：從血液瘤到自免賽道的差異化探索，CD38靶向藥物正展現出新的市場(chǎng)機遇。而且，腎病治療領(lǐng)域仍是一片未被充分挖掘的藍海，CD38抗體有望帶來(lái)更大的想象空間。
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