Nature Aging：武漢大學(xué)伍兵團隊揭示了年齡相關(guān)胸腺退化的機制——METTL3通過(guò)調控鐵死亡影響胸腺細胞發(fā)育和胸腺退化

熱門(mén)推薦：胸腺退化 , 免疫衰老 , 鐵死亡 ,

作者：王聰來(lái)源：生物世界

2024-11-06

衰老導致免疫系統的深刻變化。年齡相關(guān)的胸腺退化是T細胞衰老和免疫衰老的主要標志，其增加了衰老過(guò)程中感染、腫瘤和自身免疫疾病的易感性。

衰老導致免疫系統的深刻變化。年齡相關(guān)的胸腺退化是T細胞衰老和免疫衰老的主要標志，其增加了衰老過(guò)程中感染、腫瘤和自身免疫疾病的易感性。胸腺退化的特征是胸腺結構的進(jìn)行性破壞和胸腺細胞的發(fā)育效率降低，從而導致T細胞輸出和免疫應答受損。

隨著(zhù)衰老的進(jìn)行，胸腺的退化在遺傳和表觀(guān)遺傳調控水平上歸因于免疫衰老。由于胸腺細胞對免疫功能的廣泛影響，了解胸腺退化是如何控制的很重要。有研究認為T(mén)細胞外源性分子網(wǎng)絡(luò )參與胸腺細胞與胸腺上皮細胞之間的交互作用，從而調節胸腺退化。雖然T細胞受體重排和T細胞祖細胞耗竭與胸腺退化有直接的病因學(xué)聯(lián)系，但驅動(dòng)胸腺退化的胸腺細胞-細胞內在機制仍不清楚。

2024年10月23日，武漢大學(xué)伍兵團隊在 Nature 子刊 Nature Aging 上發(fā)表了題為：METTL3 governs thymocyte development and thymic involution by regulating ferroptosis 的研究論文。

該研究揭示了年齡相關(guān)胸腺退化的調控機制——METTL3通過(guò)調控鐵死亡影響胸腺細胞發(fā)育和胸腺退化，并進(jìn)一步確定了恢復胸腺功能的潛在策略。

胸腺對T細胞的正常發(fā)育和成熟至關(guān)重要。T細胞前體起源于骨髓，遷移到胸腺并經(jīng)歷連續的多步驟分化。簡(jiǎn)而言之，CD4- CD8-雙陰性（DN）胸腺細胞可分為DN1-DN4階段，通過(guò)可變多樣性連接重排重組獲得CD3和Pre-TCR的表達。它們在獲得CD8表達后轉變?yōu)槲闯墒斓膯侮?yáng)性（ISP）細胞階段，隨后從構成大多數胸腺細胞的CD4+ CD8+雙陽(yáng)性（DP） T細胞轉變?yōu)镃D4+或CD8+單陽(yáng)性（SP）T細胞階段。值得注意的是，只有一小部分雙陽(yáng)性胸腺細胞通過(guò)TCR選擇過(guò)程存活并成為成熟的T細胞。衰老也觸發(fā)胸腺細胞在胸腺退化過(guò)程中的細胞死亡，這提示了衰老與胸腺細胞存活之間的關(guān)系。

越來(lái)越多的證據表明，為了實(shí)現T細胞的成熟，胸腺細胞的死亡必須受到嚴格調控。目前關(guān)于雙陽(yáng)性細胞存活的許多知識是通過(guò)研究凋亡過(guò)程獲得的。此外，衰老過(guò)程中雙陽(yáng)性細胞的失調死亡常導致自身免疫、腫瘤發(fā)生和免疫缺陷。許多其他的受控細胞死亡途徑，包括程序性壞死、細胞焦亡、自噬和鐵死亡，因其在控制T細胞反應中的廣泛而多樣的功能而引起了人們的極大興趣。盡管如此，在感染和細胞應激下，多種細胞死亡途徑參與了不同胸腺細胞亞群的發(fā)育。然而，在年齡相關(guān)胸腺退化過(guò)程中，特定的細胞死亡途徑如何促進(jìn)胸腺細胞發(fā)育尚不清楚。

鐵死亡是一種新近發(fā)現的鐵依賴(lài)的細胞受控死亡形式，涉及許多生物學(xué)過(guò)程，特別是在癌癥發(fā)生和組織穩態(tài)中。谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GPX4）是清除脂質(zhì)過(guò)氧化物的關(guān)鍵酶，GPX4活性受損導致線(xiàn)粒體收縮、活性氧（ROS）和脂質(zhì)過(guò)氧化物積累，從而驅動(dòng)鐵死亡。

有趣的是，鐵死亡相關(guān)的鐵代謝和活性氧參與了衰老過(guò)程中觀(guān)察到的有害細胞效應。此外，氧化應激可誘導胸腺細胞衰老，這與胸腺退化有關(guān)。另一方面，抗氧化活性減輕氧化損傷，促進(jìn)胸腺壽命。

盡管靶向鐵死亡已被用于治療衰老相關(guān)疾病，例如神經(jīng)退行性疾病，但鐵死亡是否是年齡相關(guān)的胸腺退化的隱藏罪魁禍首，尚不清楚。因此，盡管在多種生理和病理條件下對鐵死亡進(jìn)行了廣泛研究，但鐵死亡是否以及如何調節胸腺細胞的發(fā)育或衰老仍未得到解決。

在這項最新研究中，研究團隊揭示了衰老相關(guān)胸腺退化的分子機制，該研究發(fā)現，CD4+ CD8+雙陽(yáng)性（DP）胸腺細胞在老年小鼠胸腺退化過(guò)程中獲得了衰老的特征，而在年輕小鼠DP細胞中富集的m6A甲基轉移酶樣蛋白3 （METTL3）的表達隨著(zhù)年齡的增長(cháng)而下降。通過(guò)在T細胞中條件性敲除METTL3，研究團隊揭示了METTL3在DP細胞存活中的關(guān)鍵作用，以及通GPX4阻止鐵死亡信號傳導來(lái)抑制DP胸腺細胞的衰老特征。從機制上來(lái)說(shuō)，METTL3在翻譯水平上維持GPX4，而不依賴(lài)其甲基轉移酶活性。

此外，該研究還發(fā)現，通過(guò)鐵死亡抑制劑Ferrostain-1來(lái)抑制鐵死亡，可以促進(jìn)DP細胞的存活并減輕DP胸腺細胞的衰老特征。這些發(fā)現揭示了METTL3調節的鐵死亡在胸腺退化中的作用，并確定了恢復胸腺功能的潛在策略。

METTL3在調節胸腺細胞存活和衰老中的作用示意圖