Nature Aging：武漢大學伍兵團隊揭示了年齡相關胸腺退化的機制——METTL3通過調(diào)控鐵死亡影響胸腺細胞發(fā)育和胸腺退化

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作者：王聰來源：生物世界

2024-11-06

衰老導致免疫系統(tǒng)的深刻變化。年齡相關的胸腺退化是T細胞衰老和免疫衰老的主要標志，其增加了衰老過程中感染、腫瘤和自身免疫疾病的易感性。

衰老導致免疫系統(tǒng)的深刻變化。年齡相關的胸腺退化是T細胞衰老和免疫衰老的主要標志，其增加了衰老過程中感染、腫瘤和自身免疫疾病的易感性。胸腺退化的特征是胸腺結(jié)構(gòu)的進行性破壞和胸腺細胞的發(fā)育效率降低，從而導致T細胞輸出和免疫應答受損。

隨著衰老的進行，胸腺的退化在遺傳和表觀遺傳調(diào)控水平上歸因于免疫衰老。由于胸腺細胞對免疫功能的廣泛影響，了解胸腺退化是如何控制的很重要。有研究認為T細胞外源性分子網(wǎng)絡參與胸腺細胞與胸腺上皮細胞之間的交互作用，從而調(diào)節(jié)胸腺退化。雖然T細胞受體重排和T細胞祖細胞耗竭與胸腺退化有直接的病因?qū)W聯(lián)系，但驅(qū)動胸腺退化的胸腺細胞-細胞內(nèi)在機制仍不清楚。

2024年10月23日，武漢大學伍兵團隊在 Nature 子刊 Nature Aging 上發(fā)表了題為：METTL3 governs thymocyte development and thymic involution by regulating ferroptosis 的研究論文。

該研究揭示了年齡相關胸腺退化的調(diào)控機制——METTL3通過調(diào)控鐵死亡影響胸腺細胞發(fā)育和胸腺退化，并進一步確定了恢復胸腺功能的潛在策略。

胸腺對T細胞的正常發(fā)育和成熟至關重要。T細胞前體起源于骨髓，遷移到胸腺并經(jīng)歷連續(xù)的多步驟分化。簡而言之，CD4- CD8-雙陰性（DN）胸腺細胞可分為DN1-DN4階段，通過可變多樣性連接重排重組獲得CD3和Pre-TCR的表達。它們在獲得CD8表達后轉(zhuǎn)變?yōu)槲闯墒斓膯侮栃裕↖SP）細胞階段，隨后從構(gòu)成大多數(shù)胸腺細胞的CD4+ CD8+雙陽性（DP） T細胞轉(zhuǎn)變?yōu)镃D4+或CD8+單陽性（SP）T細胞階段。值得注意的是，只有一小部分雙陽性胸腺細胞通過TCR選擇過程存活并成為成熟的T細胞。衰老也觸發(fā)胸腺細胞在胸腺退化過程中的細胞死亡，這提示了衰老與胸腺細胞存活之間的關系。

越來越多的證據(jù)表明，為了實現(xiàn)T細胞的成熟，胸腺細胞的死亡必須受到嚴格調(diào)控。目前關于雙陽性細胞存活的許多知識是通過研究凋亡過程獲得的。此外，衰老過程中雙陽性細胞的失調(diào)死亡常導致自身免疫、腫瘤發(fā)生和免疫缺陷。許多其他的受控細胞死亡途徑，包括程序性壞死、細胞焦亡、自噬和鐵死亡，因其在控制T細胞反應中的廣泛而多樣的功能而引起了人們的極大興趣。盡管如此，在感染和細胞應激下，多種細胞死亡途徑參與了不同胸腺細胞亞群的發(fā)育。然而，在年齡相關胸腺退化過程中，特定的細胞死亡途徑如何促進胸腺細胞發(fā)育尚不清楚。

鐵死亡是一種新近發(fā)現(xiàn)的鐵依賴的細胞受控死亡形式，涉及許多生物學過程，特別是在癌癥發(fā)生和組織穩(wěn)態(tài)中。谷胱甘肽過氧化物酶（GPX4）是清除脂質(zhì)過氧化物的關鍵酶，GPX4活性受損導致線粒體收縮、活性氧（ROS）和脂質(zhì)過氧化物積累，從而驅(qū)動鐵死亡。

有趣的是，鐵死亡相關的鐵代謝和活性氧參與了衰老過程中觀察到的有害細胞效應。此外，氧化應激可誘導胸腺細胞衰老，這與胸腺退化有關。另一方面，抗氧化活性減輕氧化損傷，促進胸腺壽命。

盡管靶向鐵死亡已被用于治療衰老相關疾病，例如神經(jīng)退行性疾病，但鐵死亡是否是年齡相關的胸腺退化的隱藏罪魁禍首，尚不清楚。因此，盡管在多種生理和病理條件下對鐵死亡進行了廣泛研究，但鐵死亡是否以及如何調(diào)節(jié)胸腺細胞的發(fā)育或衰老仍未得到解決。

在這項最新研究中，研究團隊揭示了衰老相關胸腺退化的分子機制，該研究發(fā)現(xiàn)，CD4+ CD8+雙陽性（DP）胸腺細胞在老年小鼠胸腺退化過程中獲得了衰老的特征，而在年輕小鼠DP細胞中富集的m6A甲基轉(zhuǎn)移酶樣蛋白3 （METTL3）的表達隨著年齡的增長而下降。通過在T細胞中條件性敲除METTL3，研究團隊揭示了METTL3在DP細胞存活中的關鍵作用，以及通GPX4阻止鐵死亡信號傳導來抑制DP胸腺細胞的衰老特征。從機制上來說，METTL3在翻譯水平上維持GPX4，而不依賴其甲基轉(zhuǎn)移酶活性。

此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，通過鐵死亡抑制劑Ferrostain-1來抑制鐵死亡，可以促進DP細胞的存活并減輕DP胸腺細胞的衰老特征。這些發(fā)現(xiàn)揭示了METTL3調(diào)節(jié)的鐵死亡在胸腺退化中的作用，并確定了恢復胸腺功能的潛在策略。

METTL3在調(diào)節(jié)胸腺細胞存活和衰老中的作用示意圖