一個(gè)大賠率的BD投資方向，值得投資人重視。
10月28日，艾伯維宣布以14億美元現金收購Aliada的全部流通股權（核心管線(xiàn)為抗β淀粉樣蛋白抗體），交易核心旨在利用Aliada的新型血腦屏障 (BBB) 穿越技術(shù)來(lái)向阿爾茨海默病（AD）等CNS疾病展開(kāi)更深層次的探索。
突破血腦屏障資產(chǎn)的大額BD交易，近來(lái)在各類(lèi)藥物形式的分子都得以展現。
2024年8月，基因泰克以5000萬(wàn)美元預付款、短期里程碑付款及總價(jià)值19億美元潛在里程碑獲得Tau基因的鋅指阻遏物和使用Sangamo Therapeutics獨有的AAV衣殼STAC-BBB的權益，該AAV不僅表達出強力穿越血腦屏障（BBB）的能力，并且在廣泛不同的CNS組織中STAC-BBB均能夠驅動(dòng)高水平的轉基因表達。
小分子層面，2023年5月羅氏以“7000萬(wàn)美元預付款+6.1億美元潛在里程碑”引進(jìn)贊榮醫藥口服小分子HER2抑制劑ZN-A-1041全球權益，該分子最大的特點(diǎn)是能夠有效穿透血腦屏障，被市場(chǎng)認為是治療HER2陽(yáng)性乳腺癌腦轉移瘤潛在最有效創(chuàng )新藥物。
密集的BD，正在證明以突破BBB的研究方向大有可為。
突破血腦屏障后的廣闊空間
血腦屏障最早在1895年被發(fā)現，其周密控制著(zhù)中樞神經(jīng)和外周循環(huán)的雙向通信，其由腦微血管內皮細胞、內皮細胞緊密連接、神經(jīng)膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞、周細胞、基膜等組分構成。
血腦屏障主要的功能有兩個(gè)：一是通過(guò)清除代謝物和毒素來(lái)維持大腦穩態(tài)，二是提供物理屏障，防止有害分子從外周進(jìn)入大腦并調節免疫運輸；不過(guò)，其也限制了大部分治療藥物進(jìn)入大腦內部，大量CNS治療藥物由于無(wú)法穿過(guò)BBB并在腦內達到有效治療濃度。
盡管血腦屏障阻擋了大部分藥物分子入腦，但極少數藥物分子入腦仍有幾大途徑：1）被動(dòng)擴散：大部分小分子藥物都是通過(guò)這一途徑透過(guò)BBB從而實(shí)現入腦，其可能受主動(dòng)外排的限制；2）通過(guò)細胞間隙入腦，該方式通常只能對一些極性低分子量的化合物適用；3）由腦內皮細胞表達的轉運蛋白介導的攝取；4）由腦內皮細胞表達的受體蛋白介導的轉運。
上述幾種途徑已經(jīng)不乏一些驗證性案例，以海外部分Biotech為例：Denali Therapeutics的酶替代療法DNL310在治療亨特綜合征的1/2期臨床中，其不僅能夠降低大腦中與疾病相關(guān)的生物標志物水平，還表現出改善患者臨床癥狀的初步跡象。相比過(guò)往療效不佳的酶替代療法，Denali公司的轉運載體技術(shù)平臺可具有治療作用的大分子與能夠和血腦屏障上表達的天然轉運受體結合的工程化Fc片段連接在一起，將大分子遞送到大腦。
另一個(gè)例子便是Angiochem公司，其開(kāi)發(fā)出一個(gè)由超100種多肽結構的專(zhuān)有庫，這些分子可以與脂蛋白受體相關(guān)蛋白（LRP-1）結合，LRP-1是參與胰島素和生長(cháng)激素等必需物質(zhì)入腦的重要受體，這樣的機制使得Angiochem的多肽偶聯(lián)藥物（PDC）能夠透過(guò)BBB，進(jìn)入大腦殺傷病灶。
當藥物分子突破BBB之后，前途瞬間明亮起來(lái)，至少有三個(gè)大的方向可以馳騁探索：
1）CNS疾病：全球第三大疾病市場(chǎng)（超過(guò)10億人飽受CNS疾病困擾），涵蓋適應癥種類(lèi)及未滿(mǎn)足臨床需求廣闊，僅以阿爾茨海默癥為例，全球患病人數高達5000萬(wàn)人。
2）腫瘤腦轉移：腦轉移是癌癥患者治療預后不良的重要原因之一，如大約50%的非小細胞肺癌患者在疾病過(guò)程某個(gè)時(shí)刻會(huì )發(fā)展出腦轉移、高達50%的HER2陽(yáng)性轉移性乳腺癌患者在病程中會(huì )發(fā)生腦轉移，現如今如何增加腦轉移患者的獲益始終是一個(gè)難題。
3）腦腫瘤：腦部腫瘤的治療亦是重要方向之一，如膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）是最 具侵襲性原發(fā)性腦腫瘤之一，病理機制復雜，極大限制了GBM傳統和新型療法的有效性，患者5年生存率僅為5%左右。
如此，投資者不難理解為何穿透BBB的技術(shù)平臺和分子備受MNC的青睞。
已BD分子做對了什么
目前已經(jīng)上市的Aβ抗體Lecanemab和Donanemab目前已經(jīng)展現出強有力的有效清除β樣淀粉蛋白斑塊療效，重要的改善痛點(diǎn)仍在于A(yíng)β抗體這類(lèi)大分子藥物穿BBB入腦的效率較低，從而導致兩個(gè)已商業(yè)化藥物使用劑量、頻率都極高，可能出現患者依從性差、注射相關(guān)不良反應多、患者負擔沉重等缺點(diǎn)。
被艾伯維收購的Aliada首 發(fā)管線(xiàn)為ALIA-1758，其和禮來(lái)Donanemab一樣，都是靶向3位焦谷氨酸化的Aβ，不同在于其利用自家的模塊化遞送平臺MODEL™進(jìn)行改造設計，不僅擁有潛在更好的BBB穿透效率，同時(shí)進(jìn)行Fc長(cháng)效改造改善過(guò)往Aβ抗體頻繁注射的問(wèn)題。
值得注意的是，MODEL™這項穿透BBB技術(shù)以腦內皮細胞高度表達的轉鐵蛋白（TfR）和CD98受體（CD98）為靶標，通過(guò)設計出高度優(yōu)化的TfR或CD98粘合劑，該平臺可將這些粘合劑連接在不同的“貨物”上，這些貨物包括治療性抗體和siRNA等藥物，其結合物可以通過(guò)轉胞吞作用穿過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦。
艾伯維通過(guò)這項收購，不僅宣稱(chēng)囊獲了潛在BIC的Aβ抗體，同時(shí)還獲得了MODEL™平臺的使用權，為其大舉押注CNS領(lǐng)域增強了技術(shù)儲備。
另外值得一提的，便是與羅氏達成合作的贊榮醫藥口服小分子HER2抑制劑ZN-A-1041。
ZN-A-1041從默沙東的Tucatinib優(yōu)化而來(lái)，其設計特點(diǎn)包括：1）高度血腦屏障通透性；2）對HER2選擇性高，不良反應減少；3）在聯(lián)合治療中使用足夠安全；
ZN-A-1041的潛力也在早期臨床中獲得驗證，其在2023 ASCO大會(huì )公布HER2+腦轉移乳腺癌（BCBM）數據顯示，在19例至少兩次腫瘤評估的腦轉移乳腺癌（BCBM）患者中，ZN-1041聯(lián)合卡培他濱和曲妥珠單抗的總ORR為78.9%，顱內ORR為73.7%，疾病控制率（DCR）為100%。
HER2抑制劑抑制劑作為HER2陽(yáng)性乳腺癌“基藥”一般的存在，贊榮醫藥通過(guò)提升腦透性和提升安全性照樣能夠獲得MNC的青睞，直接印證了穿越BBB技術(shù)平臺和分子的巨大價(jià)值。
國內難得攻堅穿透BBB技術(shù)的玩家
據業(yè)內人士介紹，由于用于篩選腦轉移模型門(mén)檻較高、CDMO產(chǎn)業(yè)鏈錯配、國內研發(fā)更熱的大分子較小分子更難透過(guò)BBB，導致國內攻堅穿越BBB的藥企較少。
從已經(jīng)上市的創(chuàng )新藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，百濟神州和迪哲醫藥是代表性的企業(yè)。
百濟神州首 個(gè)展現出穿越BBB潛力的分子是已經(jīng)上市的PARP抑制劑帕米帕利，其在動(dòng)物試驗中帕米帕利就展現出比同類(lèi)藥物具有更強的血腦屏障穿透能力，這也促使其相比其他PARP抑制劑有更好的預防腫瘤腦轉移的治療效果。
帕米帕利并不是百濟神州穿越BBB技術(shù)的“獨苗”，公司BGB-58067是首 個(gè)在中國申報臨床的PRMT5抑制劑（2024年9月），其擁有較好的中樞系統滲透性和較理想的半衰期，在肺癌、胃癌和食管中具有非常好的治療潛力。
迪哲醫藥是國內少有的擁有穿透血腦屏障研發(fā)技術(shù)平臺的Biotech，其研發(fā)的數個(gè)可穿透血腦屏障的候選分子都具備同類(lèi)最佳的潛力。
迪哲醫藥口服HER2抑制劑DZD1516是一款可透血腦屏障的HER2 TKI，已公布的DZD1516一期研究結果顯示，證實(shí)了其能夠完全穿透血腦屏障，且對HER2高表達的乳腺癌細胞的活性是表達野生型表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）細胞活性的300倍以上，具備高選擇性。
DZD8586是迪哲醫藥更新自主研發(fā)能完全穿透血腦屏障的一款全新非共價(jià)LYN/BTK雙靶點(diǎn)抑制劑，有望解決現有BTK藥物耐藥性問(wèn)題。
DZD8586已有的針對不同血液瘤患者的I/II期臨床試驗數據顯示，在3線(xiàn)治療不同B-NHL亞型的患者中仍能取得強勁療效，尤其在在DLBCL患者中ORR高達83.3%，并在2例中樞神經(jīng)系統白血病患者中有1例獲得部分緩解；在BTK抑制劑耐藥的6例患者中，ORR為50%，包括1例CLL和BTK C481S突變的患者。
迪哲憑借技術(shù)平臺持續不斷地產(chǎn)出穿透血腦屏障的小分子抑制劑，公司未來(lái)有望收獲全新的BD交易。
結語(yǔ)：正因為研發(fā)穿透BBB的創(chuàng )新管線(xiàn)資產(chǎn)的門(mén)檻較高，可能決定了未來(lái)在這個(gè)領(lǐng)域投資者的選擇并不多，這樣帶來(lái)的好處是押中收獲重磅BD的公司概率將極大提升，顯然這是一個(gè)合乎邏輯的投資思路，也是創(chuàng )新藥投資者無(wú)法忽視的。
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
