2024年11月4日，輝大基因宣布，其開發(fā)的HG202的新藥臨床試驗申請（IND）已獲得美國FDA批準，用于新生血管性年齡相關性黃斑變性（nAMD）。HG202是首 個進入臨床階段的CRISPR/Cas13 RNA編輯療法，也是唯一針對濕性年齡相關性黃斑變性 (nAMD) 的臨床階段RNA靶向治療。
關于HG202
作為一種“一次性”療法，HG202有望產生更強大和持久的療效，且對目前常規(guī)臨床使用的連續(xù)玻璃體內抗 VEGF 藥物反應不佳的患者有益。
SIGHT-I 是一項開放標簽、多中心和劑量遞增研究，旨在通過評估患者在采用HG202不同劑量下的安全性和耐受性。
研究顯示，截至 2024 年 3 月，低劑量隊列的第一名受試者在 8 個月內曾注射過 6 次抗 VEGF注射，注射前黃斑積液持續(xù)存在，在基線包括CRT 為 233 μm 和 BCVA 為 29 個字母。注射后視網膜液明顯消除，注射后4周和8周CRT分別恢復到162和155μm。從注射后第4周開始觀察到近15個字母的BCVA改善，并持續(xù)到注射后第8周。
在安全性上，低劑量組中的三名參與者在注射 HG202 后 4 至 6 個月內接受隨訪，并持續(xù)觀察。未報告與 AAV 或 CRISPR/Cas13 相關的藥物相關嚴重不良事件，也未報告炎癥或急性視網膜毒性跡象。與視網膜下手術相關的不良事件大多是輕微和短暫的，無需任何干預即可解決。
此外，激光誘導CNV小鼠的臨床前研究表明，HG202的遞送使CNV面積減少87%，優(yōu)于抗VEGF抗體和AAV抗VEGF基因療法。
關于黃斑變性
隨著全球人口老齡化的加劇，眼科疾病的患者和市場正在逐年增加，年齡相關黃斑變性（AMD）、糖尿病黃斑水腫（DME）和視網膜靜脈阻塞（RVO）這三種視網膜疾病，影響了全球約7000 萬人，是視力喪失的主要原因之一。
根據弗若斯特沙利文數據，2020 年美國的濕性老年性黃斑變性（wAMD）患者人數達到186.65 萬，預計到2025 年將達到197.29 萬，到2030 年將達到207.73萬。在中國，濕性老年性黃斑變性的患病率從2016 年的329 萬例增長至2020 年的376 萬例，復合年增長率為3.4%，預計到2025 年將進一步增長至432 萬例，2020 年至2025 年的復合年增長率為2.8%。
中國及美國濕性老年性黃斑變性患病人數及預測（萬人）
血管內 皮生長因子（VEGF）的高表達與新生血管性視網膜疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關，抗VEGF 眼科藥物成為治療視網膜病變的標準療法。目前全球有5 款抗VEGF 眼科藥物獲批上市，分別是雷珠單抗（Lucentis）、阿柏西普（Eylea）、布西珠單抗（Beovu）和法瑞西單抗。
從藥物銷售額來看，全球抗VEGF 眼科用藥市場銷售額呈增長態(tài)勢，2022 年超過170 億美元。其中雷珠單抗全球銷售額連續(xù)5 年超30 億美元，阿柏西普全球銷售額呈快速增長態(tài)勢，2022 年銷售額達136.15 億美元，成為全球最暢銷的抗VEGF 眼科藥物。法瑞西單抗自2022 年1 月上市以來，銷售額表現不錯，2022年全球銷售額達到6.20 億美元，2023 年總銷售額高達26.67 億美元。
抗VEGF 眼科生物藥全球銷售額（億美元）
目前濕性老年性黃斑變性適應癥患者的治療選擇主要為VEGF 單抗療法，單靶點抗VEGF 療法面臨的一個主要挑戰(zhàn)是當抑制VEGF 通路時，其他促血管生成因子（如FGF-2）的表達可能被上調，從而限制單靶點VEGF 抑制劑的療效。同時還有給藥頻率等因素影響，wAMD 和DME 患者的臨床需求尚未被完全滿足，患者亟需療效更優(yōu)、風險更小、更加便捷的抗VEGF 藥物。
關于基因編輯療法
基因編輯是指用可編輯的核酸酶識別基因組特定位點并介導DNA 雙鏈斷裂，隨后誘發(fā)內源性DNA 修復機制，從而實現對DNA 序列的定點修飾的技術，包括靶向敲除或插入基因。基因編輯本質上是一種技術手段，由于多種疾病的發(fā)生與基因的錯誤表達直接相關，因此該技術有望實現疾病治療。
目前，基因編輯工具手段經歷了ZFNs 技術、TALENs 技術、CRISPR技術的更新迭代發(fā)展；完成序列的識別與剪切所依靠的基因編輯工具是各個企業(yè)研發(fā)重點，識別效率與剪切準確率是決定最終治療效果的關鍵。
CRISPR 技術來源于細菌抵御外來噬菌體入侵的機制，細菌通過識別噬菌體的DNA 結構進而完成剪切。CRISPR 的識別DNA 序列由sgRNA 完成，該結構由crRNA和tracrRNA 兩部分組成，切割由Cas9 蛋白完成。由于該機制中識別位點的特異性由RNA 決定而并非蛋白質，因此操作更加簡單便宜，且可以剪切多個位點，是目前最便捷、應用最廣泛的基因編輯工具。CRISPR 技術仍然在向外衍生，例如可更換Cas 蛋白，從Cas9 更換至Cas12、Cas13 等，以圖更精確地剪切目標序列。
目前，大部分關于CRISPR/Cas9 的專利技術，基本屬于國外。圍繞專利相關的壁壘，國內企業(yè)一部分選擇基于底層技術進行創(chuàng)新，一部分則選擇在眾多的家族蛋白中，選擇其他Cas 蛋白進行研究和突破。其中，以CRISPR/Cas12、CRISPR/Cas13 基因編輯技術的研究較多。
CRISPR/Cas13屬于CRISPR/Cas系統(tǒng)中的第二大類VI型，包含單一的效應蛋白質Cas13，與crispr RNA(crRNA)組裝時形成一個由crRNA引導的RNA靶向效應復合物。截至目前，共發(fā)現有6種效應蛋白屬于CRISPR/Cas13家族，即Cas13a、Cas13b、Cas13c、Cas13d、Cas13X和Cas13Y。Cas13蛋白不需要反式激活RNA(tracr RNA)或內源性核糖核酸酶(RNase)，其本身具有兩種不同的RNase活性，分別是將pre-crRNA預處理成成熟的crRNA和對靶標RNA進行剪切。依賴于Cas13非特異的RNA切割能力，Cas13已被開發(fā)為體外核酸檢測的高靈敏度診斷工具；此外，核酸編輯有望治療遺傳疾病，特別是在RNA水平的編輯，可以敲除疾病相關序列而使致病的功能性蛋白無法翻譯。
與DNA堿基編輯相比，RNA堿基編輯不穩(wěn)定且更容易逆轉，并允許對編輯過程進行精細的控制。此外DNA編輯會影響所有轉錄產物，而RNA編輯時編輯和非編輯的轉錄產物可以同時存在，這相當于實現了一定的編輯劑量控制，并避免圍繞基因組編輯產生的倫理問題。
關于輝大基因
輝大基因利用其專有的HG-PRECISE®平臺來發(fā)現、設計和開發(fā)新的CRISPR基因療法。公司正在推進多個臨床項目，包括HG004、HG202、HG204以及HG302 DNA編輯療法；臨床前項目還包括針對ALS的HG303 DNA編輯以及針對阿爾茨海默病的CRISPR RNA編輯療法。輝大基因擁有著豐富且深度的知識產權組合布局，正在深耕神經和眼科基因治療領域。
參考資料
1、公司官網
2、招商證券、東海證券、蛋殼研究院
3、萊博集團
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