摘要：近年來(lái)，免疫療法在乳腺癌（BC）治療中顯示出鼓舞人心的結果。程序性細胞死亡配體1（PD-L1）跨膜蛋白被認為是免疫反應中的共抑制因子，它與程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）合作，刺激凋亡，抑制PD-1陽(yáng)性細胞釋放細胞因子，并限制PD-1陽(yáng)性細胞的生長(cháng)。此外，在許多惡性腫瘤中，PD-L1降低了免疫系統對腫瘤細胞的反應。這些觀(guān)察結果表明，PD-1/PD-L1軸在癌癥治療和調節癌癥免疫逃逸機制中發(fā)揮著(zhù)重要作用。本綜述旨在概述PD-1和PD-L1在BC癌癥治療中的功能。

       方法：本研究設計為文獻綜述。風(fēng)格是關(guān)于PD-1/PD-L1通路相關(guān)主題或變量的傳統綜述。使用三個(gè)在線(xiàn)數據庫進(jìn)行了文獻搜索。

       結果：使用關(guān)鍵詞進(jìn)行搜索，共得到248項研究。根據納入和排除標準再次篩選每個(gè)結果，最終共有4項研究納入文獻綜述。

       結論：PD-1/PD-L1的結合對許多惡性腫瘤至關(guān)重要。根據所提供的證據，這種結合在癌癥治療中既提供了機會(huì )也帶來(lái)了挑戰。由于許多實(shí)體癌癥，特別是乳腺癌，表達高水平的PD-1/PD-L1，癌癥治療主要涉及靶向療法。

       1.引言

       乳腺癌（BC）的治療取決于個(gè)體情況。腫瘤學(xué)研究（基因組學(xué)、轉錄組學(xué)、代謝組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)）、設備開(kāi)發(fā)（診斷和治療）以及藥物發(fā)現在BC治療中扮演著(zhù)重要角色。手術(shù)仍然是主要的治療方式，并且已經(jīng)發(fā)展出許多創(chuàng )新的乳房切除技術(shù)。癌癥研究傳統上關(guān)注癌細胞和癌癥作為一種基因疾病；然而，對這種疾病作為系統性疾病的廣泛調查已經(jīng)確定癌癥是一種具有多種表現的復雜疾病。因此，研究已經(jīng)從關(guān)注癌細胞發(fā)展到基于宿主體內的免疫系統功能及其起源環(huán)境的全面方法。與免疫系統相關(guān)的癌癥兩個(gè)特征是慢性炎癥，它鼓勵腫瘤發(fā)展，以及癌細胞逃避免疫系統破壞的能力。免疫系統可能無(wú)法抑制癌細胞的增殖并誘導這些細胞的進(jìn)一步發(fā)展，這被稱(chēng)為免疫編輯假說(shuō)。逃避免疫系統的能力是Hanahan和Weinberg概述的癌細胞十個(gè)屬性中的一個(gè)重要組成部分（圖1）。近年來(lái)，免疫療法在乳腺癌（BC）治療中顯示出鼓舞人心的結果。程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）通過(guò)防止調節性T細胞的凋亡、觸發(fā)抗原特異性T細胞的凋亡和控制T細胞活性來(lái)促進(jìn)自我耐受并抑制免疫反應。程序性細胞死亡配體1（PD-L1）跨膜蛋白被認為是免疫反應中的共抑制因子，它與PD-1合作，刺激凋亡，抑制PD-1陽(yáng)性細胞釋放細胞因子，并限制PD-1陽(yáng)性細胞的生長(cháng)。此外，在許多惡性腫瘤中，PD-L1降低了免疫系統對腫瘤細胞的反應。這些觀(guān)察結果表明，PD-1/PD-L1軸在癌癥治療和調節癌癥免疫逃逸機制中發(fā)揮著(zhù)重要作用。本綜述旨在概述PD-1和PD-L1在BC中的功能，以增強癌癥治療。

圖1. 癌細胞的特征。使用Biorender.com創(chuàng )建。

       2.方法

       本研究設計為文獻綜述。風(fēng)格是關(guān)于PD-1/PD-L1通路相關(guān)主題或變量的傳統綜述。使用三個(gè)在線(xiàn)數據庫（PubMed、Crossref和Google Scholar）進(jìn)行了文獻搜索。搜索詞包括主要關(guān)鍵詞“程序性細胞死亡1受體”和“程序性細胞死亡1配體1”，以及幾個(gè)輔助關(guān)鍵詞“乳腺癌”和“免疫系統”。包括的文章是那些有全文可用且用英語(yǔ)發(fā)表的文章。

       3.結果

       使用主要關(guān)鍵詞“程序性細胞死亡1受體”和“程序性細胞死亡1配體1”，以及之前描述的幾個(gè)輔助關(guān)鍵詞進(jìn)行搜索，共得到248項研究。根據文章的標題和摘要篩選每個(gè)結果，并根據納入和排除標準再次篩選，最終共有4項研究納入文獻綜述（圖2）。

圖2. 本研究中使用了PRISMA流程圖。

       4.討論

       4.1.癌癥免疫系統

       為了有效地消除癌細胞，免疫反應必須包括一系列連續和重復的過(guò)程，建立癌癥免疫的循環(huán)（圖3）。癌細胞最初產(chǎn)生新抗原，隨后釋放并被抗原呈遞細胞（APCs）捕獲。為了引發(fā)抗腫瘤反應并減輕對產(chǎn)生的腫瘤抗原的外周抵抗，這一階段需要一個(gè)獨特的信號。這些免疫原性信號包括由凋亡腫瘤細胞釋放的炎癥細胞因子和化學(xué)物質(zhì)。當APCs附著(zhù)在主要組織相容性復合體（MHC）分子上時(shí)，處理過(guò)的抗原被呈遞給T細胞。然后效應T細胞識別癌癥特異性抗原作為潛在的有害入侵者，此時(shí)效應和調節性（T reg）T細胞之間的比例決定了激活的免疫反應類(lèi)型。一旦激活，效應T細胞就前往腫瘤部位并與腫瘤細胞上的抗原相互作用，之后它們綁定到這些細胞并殺死它們。隨著(zhù)腫瘤細胞被破壞，反應循環(huán)隨著(zhù)更多腫瘤特異性抗原的增加而加強。這個(gè)過(guò)程并不理想，這個(gè)系統可能會(huì )出現幾個(gè)問(wèn)題。例如，腫瘤抗原可能未被檢測到；APCs和T細胞可能將腫瘤抗原誤認為是自身抗原，導致T reg反應而不是抗腫瘤反應；腫瘤微環(huán)境可能會(huì )抑制產(chǎn)生的效應細胞。癌癥免疫循環(huán)需要多個(gè)組件的協(xié)調作用，包括激活免疫系統對抗癌細胞的免疫刺激因子和調節這種活動(dòng)的抑制因子。這些因素在循環(huán)的每一步中協(xié)作。刺激因子促進(jìn)免疫，而抑制因子監控正在進(jìn)行的過(guò)程，減少免疫反應活動(dòng)和/或防止自身免疫。像PD-L1這樣的檢查點(diǎn)蛋白，被稱(chēng)為免疫調節劑，表現出抑制功能以調節腫瘤組織中活躍的免疫反應。例如，當T細胞表面的PD-1受體與癌細胞表達的PD-L1結合時(shí)，T細胞功能受到抑制。PD-L1的過(guò)表達在各種類(lèi)型的癌癥中很常見(jiàn)，并因其對抗癌反應的抑制作用而與預后不良相關(guān)。

圖3. 癌癥免疫系統。使用Biorender.com創(chuàng )建。

       4.2.免疫編輯

       免疫編輯過(guò)程闡明了免疫系統在乳腺癌的發(fā)展和演變中的作用。免疫系統有助于預防癌癥以及疾病的發(fā)生、侵襲和轉移。目前，許多癌癥治療方法專(zhuān)注于如何更有效地利用免疫系統，例如使用適應性免疫療法和單克隆抗體來(lái)阻止T細胞接收到的抑制信號，如抗PD-1。免疫編輯的三個(gè)主要階段是消除、平衡和逃逸（圖4）。消除階段涉及適應性免疫系統識別和根除癌細胞。細胞毒性免疫細胞釋放穿孔素以觸發(fā)癌細胞溶解。通過(guò)消除階段的癌細胞過(guò)渡到平衡階段，它們利用免疫系統的負向調節動(dòng)態(tài)。在這個(gè)階段，免疫反應有效地調節癌細胞的增殖、擴散和程序性細胞死亡（凋亡）。然而，癌細胞之間的異質(zhì)性和遺傳變異使它們能夠從這種平衡中逃逸，此時(shí)激活免疫抑制機制。

圖4. 免疫編輯過(guò)程的階段。使用Biorender.com創(chuàng )建。

       4.3.免疫反應對腫瘤發(fā)展的影響

       循環(huán)腫瘤細胞（CTCs）的生長(cháng)和轉移涉及癌細胞的釋放、逃避免疫系統以及通過(guò)粘附和滲出血管產(chǎn)生遠距離轉移。免疫系統與CTCs的相互作用對這些過(guò)程至關(guān)重要。原發(fā)腫瘤平均每天向血液中釋放數千個(gè)腫瘤細胞；然而，很少測量CTCs的數量。這是因為從原始免疫抑制微環(huán)境中釋放出來(lái)的腫瘤細胞變得容易受到免疫細胞的攻擊。圖5展示了CTCs免疫逃逸的圖示。

圖5. 基于免疫系統的轉移級聯(lián)的主要階段。使用Biorender.com創(chuàng )建。

       免疫反應高度依賴(lài)于免疫系統識別觸發(fā)免疫反應的抗原的能力。免疫反應細胞源自多能干細胞，它們通過(guò)淋巴途徑分化，產(chǎn)生淋巴細胞及其亞群，或通過(guò)髓系途徑形成吞噬細胞和其他細胞。主要的免疫活性細胞是T淋巴細胞，而次要成分包括T輔助細胞、T細胞毒性細胞和T調節細胞，每種細胞都發(fā)揮不同的功能。

       免疫編輯是腫瘤進(jìn)展的重要組成部分。在平衡階段，通過(guò)產(chǎn)生抑制信號等方法，消除轉化細胞可以誘導產(chǎn)生免疫原性低且對效應T細胞更具抵抗力的腫瘤變體。此外，腫瘤衍生的可溶性因子（TDSF）可以誘導多種機制，允許在腫瘤微環(huán)境中逃避免疫細胞攻擊。

       免疫細胞未能消除原發(fā)腫瘤細胞導致這些細胞增殖并進(jìn)行有絲分裂。細胞增殖通常與快速腫瘤生長(cháng)和更具侵略性的生物學(xué)和臨床行為相關(guān)，這種活動(dòng)可以通過(guò)計算有絲分裂指數來(lái)識別。有絲分裂指數是確定包括BC在內的多種腫瘤的侵略性和分化程度的金標準。

       由于免疫反應失敗，腫瘤進(jìn)展增加在觀(guān)察到腫瘤增大時(shí)變得明顯。腫瘤細胞的增殖和有絲分裂數量顯著(zhù)增加，導致體積加速增長(cháng)，這可以通過(guò)臨床檢查和成像評估。實(shí)體癌癥治療涉及移除原發(fā)腫瘤和消除轉移；因此，在臨床實(shí)踐中理解和控制轉移很重要。轉移從單個(gè)實(shí)體腫瘤開(kāi)始，經(jīng)歷多個(gè)轉移階段，導致已經(jīng)擴散且難以治愈的癌癥。

       在每個(gè)階段，宿主免疫系統可以識別癌細胞。在原發(fā)腫瘤階段，一些免疫細胞作為促轉移劑，如T調節細胞，通過(guò)分泌IL 10提供免疫抑制，從而抑制細胞毒性T細胞和NK細胞的反應。其他免疫細胞，包括巨噬細胞，參與血管生成過(guò)程，其中M2腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）產(chǎn)生CCL-2和IL-10以促進(jìn)血管生成；通過(guò)表達精氨酸酶阻斷DCs、T細胞和NK細胞來(lái)增強免疫抑制；并使用基質(zhì)金屬蛋白酶通過(guò)改變基質(zhì)促進(jìn)侵襲。一些免疫細胞作為抗轉移劑，如細胞毒性NK細胞、T細胞和M1 TAMs，它們殺死癌細胞。

       在M2循環(huán)階段，TAMs和T調節細胞作為促轉移劑，其中T調節細胞減少并抑制循環(huán)中的NK細胞和T細胞，這允許轉移細胞存活。雖然細胞毒性T細胞和NK細胞識別并殺死癌細胞，M1 TAM細胞產(chǎn)生CXCL9、IL-6和IL-12來(lái)表達iNOS并通過(guò)產(chǎn)生一氧化氮直接破壞腫瘤細胞。在轉移生態(tài)位階段，成熟的NK細胞促進(jìn)轉移生態(tài)位生長(cháng)，當這些細胞具有低免疫能力時(shí)。

       相反，未成熟的NK細胞抑制轉移生態(tài)位形成。在這個(gè)階段，巨噬細胞（M2）通過(guò)誘導局部免疫抑制環(huán)境參與準備轉移生態(tài)位，而M1刺激局部免疫。此外，當細胞毒性T細胞進(jìn)入轉移生態(tài)位時(shí)，它們可以識別并殺死癌細胞。

       5.PD-L1

       5.1.PD-L1結構

       當T淋巴細胞通過(guò)識別主要組織相容性復合體（MHC）在特定細胞上的抗原時(shí)，炎癥細胞因子被分泌到循環(huán)系統中。通過(guò)特定細胞因子的作用，T細胞上的程序性死亡-1（PD-1；CD279）蛋白激活促進(jìn)組織中程序性死亡配體1（PD-L1）的產(chǎn)生。用戶(hù)包括了引用，建議包含引用或來(lái)源。

       抑制性共受體PD-1存在于包括B淋巴細胞、CD8+和CD4+ T細胞、NK細胞以及其他亞型的腫瘤浸潤性淋巴細胞（TILs）在內的幾種細胞類(lèi)型表面。用戶(hù)提供的數字引用沒(méi)有文本描述。鑒于長(cháng)期抗原暴露可能會(huì )誘導PD-1表達的選擇性增加，T細胞PD-1表達可能表明T細胞疲勞。由于缺乏信息，無(wú)法對用戶(hù)的材料進(jìn)行學(xué)術(shù)改寫(xiě)。類(lèi)型1跨膜蛋白PD-1由程序性細胞死亡蛋白1（PDCD1）基因編碼。

       PD-1分子由三個(gè)主要結構元素組成：外部免疫球蛋白可變區（IgV）結構域、一個(gè)疏水性跨膜區域，以及幾個(gè)細胞內區域。細胞內尾部組分包括免疫受體酪氨酸基開(kāi)關(guān)基序（ITSM）和免疫受體酪氨酸基抑制基序（ITIM），兩者都有可能發(fā)生磷酸化。免疫受體PD-1的激活被認為需要活性免疫受體酪氨酸基開(kāi)關(guān)基序（ITSMs）的存在以調節T細胞反應。

       PD-L2（也稱(chēng)為B7-DC或CD273）和PD-L1（也稱(chēng)為B7-H1或CD274）是作為共抑制因子并構成PD-1受體的配體。PD-L1是由CD274基因編碼的蛋白質(zhì)，包含290個(gè)氨基酸，分子量為40 kDa（圖6）。PD-L1是適應性免疫反應的關(guān)鍵調節因子，可能位于染色體9 p24。

圖6. PD-L1蛋白結構域、mRNA和基因的圖解表示。使用Biorender.com創(chuàng )建。

       CD274基因的啟動(dòng)子區域包含許多對IFN-γ有反應的成分；因此，CD274在IFN-γ誘導的PD-L1表達上調中起著(zhù)關(guān)鍵作用。PD-L1作為一種跨膜蛋白運作，由兩個(gè)細胞外域（Ig-V和Ig-C）和一個(gè)單一的跨膜區域組成。PD-L1是一個(gè)簡(jiǎn)短的細胞質(zhì)域，傳遞細胞內信號；它由CD274基因編碼，由7個(gè)外顯子組成（圖7），每個(gè)外顯子都編碼蛋白質(zhì)的特定部分。

       外顯子1編碼細胞內和跨膜域、信號序列以及IgC樣和IgV樣域，而外顯子7編碼3' UTR和細胞內域。PD-L1基因包含七個(gè)外顯子（圖7），PD-L1蛋白由一個(gè)跨膜域、兩個(gè)類(lèi)似于免疫球蛋白C和免疫球蛋白V的細胞外域，以及一個(gè)單獨的細胞內域組成。

圖7. PD-L1蛋白結構、mRNA和基因。使用Biorender.com創(chuàng )建。

       5.2.PD-L1調控

       包括腫瘤細胞、巨噬細胞和T細胞和B淋巴細胞在內的各種細胞表達CD40配體1（PD-L1）。然而，并非所有腫瘤或惡性細胞都表達PD-L1，盡管它存在于癌細胞的細胞質(zhì)和質(zhì)膜中。圖8A顯示了許多啟動(dòng)PD-L1表達的促炎分子、VEGF、GM-CSF、LPS、TNF-α、I型和II型IFN-γ、IL-4和IL-10細胞因子。其中，活化的T細胞釋放最有效的觸發(fā)因子，即IFN-γ，而TGF-β、PTEN和p53抑制PD-L1表達（圖8B）。與PD-L1不同，PD-L2的表達僅限于A(yíng)PCs。研究表明，PD-L1表達受多種信號通路、轉錄因子和表觀(guān)遺傳因素的調控。

圖8. PD-L1調節信號通路。使用Biorender.com創(chuàng )建。

       5.2.1.信號通路

       A.MAPK通路

       絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）信號通路的激活可能導致PD-L1表達水平的增加。MAPK通路是非小細胞肺癌（NSCLC）中的一個(gè)致癌機制，通過(guò)激活表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）上調PD-L1。化療藥物誘導的癌細胞PD-L1上調可能是由于MAPK通路的激活。例如，MEK抑制劑U0126消除了紫杉醇誘導的PD-L1表達，而順鉑濃度通過(guò)MAPK激活觸發(fā)PD-L1表達。

       B.PI3K/Akt通路

       磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/Akt通路已被涉及在癌細胞中PD-L1的調控，因為已確定PI3K抑制劑降低了BRAF抑制劑耐藥黑色素瘤細胞中的PD-L1表達。例如，Akt抑制消除了PTEN耗竭時(shí)發(fā)生的PD-L1增加。通過(guò)PI3K/Akt信號通路的PD-L1增加伴隨著(zhù)轉錄上調以及翻譯后過(guò)程；在結腸癌細胞中，Akt的刺激導致PD-L1蛋白過(guò)表達，與PD-L1 mRNA表達水平無(wú)關(guān)。ePI3K/Akt通路的轉錄和翻譯后機制調節各種細胞和組織以控制PD-L1表達。盡管下游效應子mTOR/S6尚未被證明介導Akt對PD-L1表達的作用，但Akt的抑制導致PD-L1表達減少。相比之下，PD-L1表達由Akt的下游靶標核因子NF-B調節，PD-L1的轉錄增加是由于A(yíng)kt激活NF-B。

       C.JAK-STAT信號通路

       STAT通路被生長(cháng)因子、IFNs、細胞因子和類(lèi)似化學(xué)物質(zhì)激活，并被認為是一個(gè)進(jìn)化上保守的過(guò)程。這種策略為細胞提供了一個(gè)控制基因表達的關(guān)鍵工具，并代表了細胞如何響應其環(huán)境并解釋信號以調節增殖和分裂的基本示例。最近的研究表明，腫瘤通過(guò)JAK/STAT系統制造PD-L1，根據Doi等人的研究，PD-L1表達可能通過(guò)使用JAK2抑制劑AG490在蛋白和mRNA水平上被阻斷。這些結果支持JAK/STAT通路調節PD-L1表達的觀(guān)點(diǎn)。此外，成纖維細胞生長(cháng)因子受體（FGFR）2信號通過(guò)JAK/STAT3信號通路的有效激活與體外PD-L1表達的升高相對應。結直腸癌的異種移植模型揭示了FGFR2的過(guò)表達加速了腫瘤發(fā)展，并導致PD-L1表達激增。減輕這種影響的一種可能策略是使用JAK抑制劑來(lái)阻礙JAK/STAT3通路。

       D.WNT信號通路

       以前的研究表明，WNT信號的失調與腫瘤的發(fā)展、細胞從癌癥到惡性的轉變以及對傳統癌癥治療的抵抗密切相關(guān)。異常的WNT信號破壞了癌癥免疫監測的過(guò)程，導致免疫逃逸和對免疫療法的敏感性降低，包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑。例如，在缺乏WNT配體的情況下，非糖基化的PD-L1在乳腺癌小鼠模型中沿GSK3B-β-TrCP軸的活躍信號時(shí)顯示出加速的蛋白酶體降解。然而，GSK3阻斷劑通過(guò)降低動(dòng)物黑色素瘤模型中PDCD1基因表達來(lái)增加腫瘤根除。WNT活性與PD-L1表達之間的功能相互作用允許使用特定的WNT抑制劑或激活劑來(lái)治療三陰性乳腺癌，以分別降低或提高PD-L1表達。

       E.NF-κB信號通路

       已經(jīng)提出，Toll樣受體（TLRs）或IFN-γ驅動(dòng)的核因子（NF）-κB刺激PD-L1基因表達。姜黃素是一種NF-κB抑制劑，當與抗CTLA-4檢查點(diǎn)抑制藥物聯(lián)合使用時(shí)，可以抑制黑色素瘤、乳腺癌和結腸癌細胞系的生長(cháng)。抑制腫瘤細胞的生存和增殖，并針對腫瘤內的免疫檢查點(diǎn)可能抑制NF-κB，這可能涉及LMP1誘導的PD-L1表達，因為咖啡酸苯乙酯（一種NF-κB抑制劑）減少了PD-L1誘導。除了INF-γ，轉錄因子NF-κB是PD-L1表達的關(guān)鍵調節因子，已被證明成功減少I(mǎi)FN誘導的PD-L1表達，而STAT3、PI3K和MAPK抑制劑未能實(shí)現相同的結果。Peng等人發(fā)現，化療導致卵巢癌患者PD-L1水平更高，這是由于NF-κB介導的局部免疫抑制。

       5.2.2.Hedgehog信號通路

       近期的治療進(jìn)展集中在使用小分子抑制劑，如SMO和GLI，來(lái)修改Hedgehog（Hh）信號通路。該通路被認為對基質(zhì)細胞的增殖至關(guān)重要，其功能的偏差可能導致腫瘤的發(fā)展。此外，Hh信號可能在調節PD-L1生產(chǎn)中發(fā)揮作用，Hh信號的抑制可能在淋巴細胞中引起抗腫瘤活性。根據Chakrabarti等人的研究，特定患者應該接受一種聯(lián)合治療方法，既針對Hh信號也針對免疫學(xué)檢查點(diǎn)，因為Hh信號參與了PD-1/PD-L1的抑制，這導致Gli2誘導的耐受性和胃癌中PD-L1表達的逆轉。

       5.3.PD-1/PD-L1信號

       許多研究報告稱(chēng)，通過(guò)PD-L1和PD-1之間的相互作用傳遞免疫病理學(xué)和免疫耐受抑制信號。PD-1/PD-L1信號可以通過(guò)磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）、T細胞受體（TCR）和磷酸酶-1（SHP-1）信號通路阻礙免疫反應（圖9）。PD-L1對效應T細胞的作用和PD-1抑制TCR信號傳導，進(jìn)而抑制T細胞的細胞毒性。當SHP-1被抑制時(shí)，免疫受體酪氨酸基開(kāi)關(guān)基序（ITSM）和酪氨酸基抑制基序（ITIM）的活動(dòng)可能增強，由鈉鎢酸鹽控制的CD8+ T細胞活性。PD-1的ITSM基序可能被ITSM酪氨酸磷酸化，然后運送SHP-2和SHP-1到ITSM基序。在這種吸收之后，信號通路阻止樹(shù)突細胞和T細胞的相互作用，并抑制停止信號。最后，阻斷TCR信號傳輸抑制了MAPK和PI3K/Akt信號。此外，Akt的激活和PI3K的抑制減少了B細胞淋巴瘤超大（Bcl-xl）表達，進(jìn)而增加了T細胞凋亡。

圖9. PD-1/PD-L1信號減少CD8+ T細胞的增殖、存活和細胞因子產(chǎn)生 。使用Biorender.com創(chuàng )建。

       PD-L1阻斷了Ras/MEK/ERK和PI3K/Akt通路，這阻止了T細胞的激活和對T細胞存活至關(guān)重要的轉錄因子的運作。PD-1和PD-L1之間的相互作用可能抑制T-bet和GATA-3的表達。GATA-3轉錄因子參與Th2細胞的產(chǎn)生，而T-bet轉錄因子可能通過(guò)結合T盒區域增強T細胞增殖。

       然而，目前尚不清楚所有類(lèi)型的癌癥是否都使用PD-L1信號的確切機制，因為一些癌癥類(lèi)型的預后不同，可能由于涉及不同的PD-L1機制。

       6.PD-1/PD-L1在癌癥中的功能

       6.1.乳腺癌

       PD表達已與人類(lèi)乳腺癌干細胞（BCSCs）中的上皮-間質(zhì)轉化（EMT）相關(guān)聯(lián)。與細胞系相比，MCF-7和BT-549腫瘤球中PD-L1表達的增加可能部分歸因于PD-L1啟動(dòng)子區域內的去甲基化。此外，腫瘤中組蛋白乙酰轉移酶的過(guò)表達可以加速PD-L1轉錄。與細胞系相比，PD-L1啟動(dòng)子區域內慢速組蛋白的分布不太明顯。這些結果表明PD-L1在BCSCs中具有重要功能。

       最近的病理學(xué)調查確定，多種亞型的雌激素受體（ER）α陰性BC含有增加的PD-L1水平。劉等人發(fā)現ERα陰性和ERα陽(yáng)性乳腺癌細胞系之間PD-L1 mRNA的平均表達存在顯著(zhù)差異。因此，研究了ER陰性（MDA-MB-231和BT549）和ER陽(yáng)性乳腺癌細胞系（MCF7和T47D）中PD-L1的表達。根據RT-qPCR和西方印跡研究，T47D和MCF7細胞中PD-L1的蛋白和mRNA水平顯著(zhù)低于MDA-MB-231和BT549細胞）。最近的研究表明，PD-L1抑制癌細胞的發(fā)展，當PD-L1被沉默時(shí)，BC細胞中阿霉素誘導的和自發(fā)的死亡增加。

       7.癌癥中PD-1/PD-L1的抑制劑

       使用PD-1/PD-L1靶向療法可能顯著(zhù)減緩癌癥進(jìn)展。圖10概述了一些關(guān)鍵方案，以增強癌癥治療。

圖10. 惡性腫瘤中的PD-1/PD-L1抑制劑 。使用Biorender.com創(chuàng )建。

       1.Pembrolizumab

       Joseph等人發(fā)現，Pembrolizumab對肺轉移的治療有效性（62%）顯著(zhù)高于其對肝轉移的治療效果（22%）。肺和肝轉移患者的一年總生存率分別為89%和53%。被診斷為轉移性鱗狀細胞癌（SCCHN）和/或頭頸部復發(fā)的患者總體生存率有限，通常不超過(guò)六個(gè)月。在頭頸部區域使用抗PD-1檢查點(diǎn)藥物進(jìn)行免疫治療已增加了生存率和腫瘤反應。在單臂II期KEYNOTE-055試驗和Ib期KEYNOTE-012試驗中，Pembrolizumab治療的轉移性和復發(fā)患者的反應率為18%，中位OS為6至8個(gè)月。此外，HER2陽(yáng)性、曲妥珠單抗耐藥和PD-L1陽(yáng)性BC患者已用Pembrolizumab和曲妥珠單抗治療。

       2.Nivolumab

       完全人源單克隆抗體Nivolumab可以抑制PD-L1和PD-1之間的相互作用。趙等人描述了一個(gè)案例，一名晚期肝肉瘤患者在阿帕替尼和Nivolumab治療后部分緩解。然而，在治療過(guò)程中，3級氨基轉移酶水平顯著(zhù)升高。因此，在考慮聯(lián)合治療時(shí)應謹慎，并在批準實(shí)施前進(jìn)行全面評估潛在風(fēng)險。CheckMate 275 2期臨床試驗的結果表明，先前治療中對基于鉑的化療表現出耐藥性的晚期尿路上皮癌患者可能在使用Nivolumab后有良好結果。與基于鉑的化療后可用的少數化療選擇相比，免疫治療有許多優(yōu)勢之一是其治療效果的持久性增加。其他試驗的長(cháng)期生存率證實(shí)了這一點(diǎn)，包括3期CheckMate 057（n=582）和CheckMate 017（n=272）試驗。這些研究比較了先前治療過(guò)的晚期非鱗狀NSCLC中多西他賽和Nivolumab的有效性。在CheckMate 057和017試驗組中，多西他賽的預測3年總生存率為8%，而非鱗狀NSCLC患者為17%，預測的2年OS率，多西他賽為8%，而鱗狀NSCLC分別為16%和29%，分別為多西他賽和Nivolumab。

       3.JQ1

       劉等人研究了JQ1對多種癌細胞系和從腎細胞癌衍生的原代培養細胞中PD-L1蛋白和mRNA表達的影響。這些癌細胞系包括多種惡性腫瘤，包括前列腺、肺和肝腫瘤。這些作者報告稱(chēng)，JQ1對細胞生長(cháng)有劑量依賴(lài)性的抑制作用。在用JQ1處理后，肺、肝、前列腺和腎癌細胞系的原代培養中觀(guān)察到PD-L1表達減少。此外，在用JQ1處理的細胞中還觀(guān)察到PD-L2水平的下降。因此，JQ1似乎有能力調節PD-1/PD-L1軸。

       4.Cemiplimab

       使用PD-1抑制劑在治療晚期皮膚鱗狀細胞癌（cSCC）方面取得了積極成果。Cemiplimab是一種單克隆抗體，能夠結合程序性死亡受體-1（PD-1），抑制其與PD-L2和PD-L1的相互作用。2018年9月，食品藥品監督管理局（FDA）批準Cemiplimab用于治療局部晚期轉移性結直腸癌患者，這些患者不適合放射治療或手術(shù)。

       5.Atezolizumab

       Atezolizumab是一種經(jīng)過(guò)人源化設計的單克隆抗體，旨在選擇性地抑制PD-L1與其受體B7.1和PD-1之間的相互作用。這種化合物增強了T細胞對腫瘤狀況的免疫反應。Atezolizumab單藥治療已成為轉移性NSCLC和UC的潛在治療選擇。最近，IMmotion 151 3期研究比較了舒尼替尼與貝伐珠單抗（抗VEGF）和Atezolizumab作為結直腸癌可能的一線(xiàn)治療。根據免疫組化，貝伐珠單抗/Atezolizumab實(shí)現了其共同主要目標之一，即在與舒尼替尼相比，表達PD-L1的腫瘤浸潤免疫細胞≥1%的晚期結直腸癌患者中顯示出更好的研究者評估的PFS。

       6.Avelumab

       單克隆人IgG1抗體Avelumab抑制PD-L1受體。1b期研究（JAVELIN Solid Tumor）顯示，先前接受過(guò)治療的復發(fā)或轉移性NSCLC患者的腫瘤和免疫細胞中PD-L1表達減少。包括55名晚期腎細胞癌患者的1b期、非隨機試驗結果顯示，阿西替尼和Avelumab的聯(lián)合使用是有效的。具體來(lái)說(shuō)，58%的患者有成功的反應，78%的患者病情得到控制。

       8.結論

       PD-1/PD-L1的結合對許多惡性腫瘤至關(guān)重要；因此，需要在這一領(lǐng)域進(jìn)行更多的研究。根據所提供的證據，這種結合在癌癥治療中既提供了機會(huì )也帶來(lái)了挑戰。由于許多實(shí)體癌癥，特別是乳腺癌，表達高水平的PD-1/PD-L1，癌癥治療主要涉及靶向療法。免疫療法的有希望的發(fā)現表明，這種治療可能會(huì )延長(cháng)特定患者的生存期。PD-1/PD-L1免疫療法阻斷可能是各種癌癥類(lèi)型的下一個(gè)合理的進(jìn)展；然而，還有許多因素尚待確定，包括劑量、持久性、有效性和安全性。