近年來(lái)，CAR-T細胞療法在血液腫瘤的治療中取得了顯著(zhù)成效，尤其是在治療淋巴瘤和白血病等惡性血液疾病時(shí)，CAR-T細胞療法展示了革命性的臨床效果。然而，面對占據癌癥絕大多數的實(shí)體瘤時(shí)，CAR-T細胞療法面臨諸多挑戰。
實(shí)體瘤通常伴隨著(zhù)復雜的腫瘤微環(huán)境，其中包括免疫抑制細胞的積聚、免疫抑制因子的分泌和低氧環(huán)境等，這些都對CAR-T細胞的抗腫瘤活性形成了阻礙。傳統的T細胞激活和擴增方法，尤其是使用剛性微珠進(jìn)行T細胞擴增時(shí)，雖然能夠有效啟動(dòng)CAR-T細胞的功能，但往往導致擴增不足、細胞干性喪失以及免疫持續性差等問(wèn)題。結果，CAR-T細胞在實(shí)體瘤中的持久性不佳，難以有效清除腫瘤細胞，并常常導致癌癥復發(fā)。
2024年10月25日，加州大學(xué)洛杉磯分校李松團隊與楊莉莉團隊（劉澤陽(yáng)、李閆瑞德、楊有成為論文共同第一作者）在 Nature 子刊 Nature Biomedical Engineering上發(fā)表了題為：Viscoelastic synthetic antigen-presenting cells for augmenting the potency of cancer therapies的研究論文。
該論文詳細介紹了一種新型的合成抗原呈遞細胞（SynVAC），通過(guò)調控這些細胞的粘彈性特性，有效提高了CAR-T細胞的擴增率，并增強了抗腫瘤活性。該技術(shù)為現有的免疫療法帶來(lái)了顯著(zhù)改進(jìn)，尤其在解決實(shí)體腫瘤治療中的免疫抑制問(wèn)題方面展現了巨大潛力。
為了克服這些障礙，研究團隊提出了一種創(chuàng )新的策略，即開(kāi)發(fā)更符合自然環(huán)境的T細胞激活技術(shù)，以增強CAR-T細胞的功能和耐受性。為此，團隊利用先進(jìn)的高通量微流控技術(shù)，成功研發(fā)了合成抗原呈遞細胞（SynVAC）。SynVAC通過(guò)模擬天然抗原呈遞細胞（APC）的粘彈性特性，旨在提供更加生理化的力學(xué)刺激，進(jìn)而優(yōu)化T細胞受體（TCR）的激活和信號傳導。
a)展示了T細胞與合成抗原呈遞細胞（SynVAC）的相互作用，模擬了自然抗原呈遞細胞（APC）激活T細胞的過(guò)程。b) 掃描電鏡圖像展示了T細胞與傳統剛性微珠Dynabeads的相互作用，Dynabeads是一種用于T細胞激活的剛性微球。c) 掃描電鏡圖像展示了T細胞與合成粘彈性抗原呈遞細胞（SynVAC）的結合，SynVAC通過(guò)其粘彈性特性更好地模擬天然APC，有助于增強T細胞的激活效果。
與現有的剛性或彈性微珠不同，SynVAC在力學(xué)性能上更加接近天然APC，這一特性不僅顯著(zhù)提高CAR+細胞的占比（從50%-90%），而且促進(jìn)了干細胞樣T記憶細胞（T memory stem cells，TMSC）的產(chǎn)生。TMSC在長(cháng)期免疫記憶中扮演著(zhù)至關(guān)重要的角色，能夠提供持續的抗腫瘤反應并防止腫瘤復發(fā)。
更為重要的是，SynVAC還展現了其調控免疫抑制的潛力。通過(guò)精確設計，SynVAC不僅能夠有效激活和擴增抗腫瘤的CD8+ T細胞，還能夠抑制調節性T細胞（Treg）的形成，從而減弱腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制作用。這一雙重作用使得CAR-T細胞在體內的抗腫瘤效能得以顯著(zhù)提升。
研究團隊通過(guò)小鼠模型對SynVAC進(jìn)行了系統的功效驗證。在人源性淋巴瘤和卵巢癌的小鼠模型中，使用SynVAC擴增的CAR-T細胞表現出了比傳統方法更強的抗腫瘤活性。
這項研究證明了粘彈性在T細胞工程中的關(guān)鍵作用，展示了SynVAC在未來(lái)腫瘤免疫治療中的巨大潛力。未來(lái)，這一創(chuàng )新技術(shù)有望在實(shí)體瘤的免疫療法中發(fā)揮更大的作用，為難治性癌癥患者帶來(lái)新的治療希望。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41551-024-01272-w
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