繼今年3月，全球首 款MASH新藥——Resmetirom獲FDA批準用于治療伴有肝纖維化的成人MASH患者，填補了MASH藥物的空白狀態(tài)后，近段時間以來，國內(nèi)MASH領域的“新藥曝光度”有目共睹的在增加。

       10月15日，微芯生物宣布，其研發(fā)的西格列他鈉治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）/代謝相關性脂肪性肝炎（MASH）的2期臨床研究（CGZ203試驗）摘要入選美國肝病研究學會年會（AASLD 2024），11月17日以口頭報告形式公布。

       10月18日，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示，康弘藥業(yè)1類THR-β新藥KH629片獲得臨床試驗默示許可，擬開發(fā)用于治療成人非酒精性脂肪性肝炎。

       為何沉寂40余年的MASH新藥研究，短時間內(nèi)儼然成為“流量”的代名詞，成為眾多藥企爭相入局的潛力市場，其背后又是怎樣的底層邏輯使然？

       患病率高漲

       MASH是臨床需求愈發(fā)迫切

       其實，與大多數(shù)肝臟慢性病不同，近年來非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的患病率不降反增，現(xiàn)階段已取代乙肝成為我國最常見的慢性肝病。

       資料顯示，中國成年人中NAFLD患病率高達29.2%，10年內(nèi)整體增長10%，中國MASH患病率約為2.4%～6.1%，我國NAFLD/MASH患者疾病負擔極其沉重。據(jù)弗若斯特沙利文報告預計， 2030 年全球 MASH 患病人數(shù)將達到 4.9 億人，全球MASH藥物市場將達到 322 億美元。

       作為NAFLD中最嚴重的發(fā)展階段，原理上MASH是一種與代謝紊亂相關的肝臟疾病，其特征是肝臟中脂肪的異常積累，伴隨著炎癥和肝細胞損傷，早年間被稱為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。

       40余年的相關研究下，人們對MASH的發(fā)病機制仍尚未完全明確，目前認為其乃是一種代謝應激性肝損傷，與多種因素相關，復雜的級聯(lián)反應下的肝細胞損傷機制有以下幾種，主要包括胰島素抵抗、氧化應激、炎癥反應和脂質(zhì)代謝異常等多個環(huán)節(jié)。

       在臨床表現(xiàn)方面，MASH通常情況下起病隱匿且緩慢，且通常無癥狀，多于常規(guī)檢查過程中無意發(fā)現(xiàn)，并且由于MASH通常情況下難以自發(fā)緩解，在早期無干預的情況下進展為肝纖維化的風險很高，大約有15%的患者會發(fā)展為肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌。

       臨床藥物缺乏

       MASH傳統(tǒng)治療局限性大

       在Resmetirom獲FDA批準上市之前，全球尚無治療 NAFLD/NASH 的靶向性藥物，而由于MASH與肥胖、2 型糖尿病、高血壓、血脂紊亂等疾病的密切相關性，目前普遍認為控制這些疾病可有效改善 NAFLD/NASH的代謝狀態(tài)，從而延緩疾病進展。

       因此，NAFLD以及MASH的治療基礎仍是生活方式的干預和飲食方案的優(yōu)化，生活習慣的改善，尤其飲食的控制及鍛煉減重等可減少肝臟脂肪沉積，有利于改善 MASH 的生化指標和肝組織學病變，相關研究顯示，體重減輕 3% 即可改善 NAFLD患者脂肪肝病情程度，減重 7% 可改善肝臟炎癥等組 織學指標，減重 10% 可逆轉肝纖維化水平。

       而在藥物治療方面，臨床上主要針對抗胰島素抵抗、抗氧化應激、降血脂、促進脂質(zhì)代謝及保護肝細胞膜等對MASH進行治療，如二甲 雙胍、維生素 E、熊去氧膽酸、FXR激動劑奧貝膽酸、肝損傷治療藥物等保肝藥物的使用。

       但同時，上述藥物治療方式的局限性也很大，一者藥物的治療劑量、有效性及安全性均尚不明確，有待進一步研究；二者，如奧貝膽酸等FXR激動劑的不良反應也極大限制了其在MASH領域的應用。

       故現(xiàn)階段的MASH臨床治療上，迫切需要一種副作用低、能逆轉肝纖維化、患者順應性佳的創(chuàng)新療法。

       四大方向

       推動MASH機制逐漸清晰

       就目前而言，通過對MASH的發(fā)病機制研究，目前已有多款靶點給予了MASH有效干預，是目前乃至未來MASH治療的主要方向。從類型上來看主要分為代謝、消化、抗炎、抗纖維化四種方向：

• 代謝類：改善胰島素敏感性、抑制脂肪生成各種酶、促進線粒體攝取脂肪酸等。
• 消化類：調(diào)控肝腸軸的循環(huán)、改善膽汁酸的循環(huán)與信號傳導、改善腸道菌群的平衡等。
• 抗炎類：抑制炎癥細胞聚集、阻斷炎性信號傳導、降低氧化作用和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應、防止肝細胞凋亡等。
• 抗纖維化：針對肝臟中的星形細胞、減輕肝臟中膠原蛋白的沉積、增強纖維分解等。

       而在這四種類型藥物之下，又可以細分出不同的靶點選擇，各靶點方向之下又存在不同的技術優(yōu)勢與產(chǎn)品差異。

數(shù)據(jù)來源：公開數(shù)據(jù)整理

       據(jù)不完全統(tǒng)計，全球現(xiàn)有MASH在研療法已突破350款。其中代謝類與消化類的數(shù)量最多，而前者主要機制集中于肝內(nèi)，在逆轉纖維化方面具有優(yōu)勢，而后者則是從肝外機制著手，在降低肝臟脂肪積累與纖維化進展方面優(yōu)勢明顯，兩者機制各有優(yōu)劣，未來大概率會是協(xié)同合作的關系。

       臨床階段方面，雖絕大多數(shù)創(chuàng)新療法均集中在臨床前階段，但跨入臨床階段的產(chǎn)品依舊不少，其中以臨床II期管線數(shù)量最多，共計108款；而進入臨床III期產(chǎn)品則也有18款之多。

表1.MASH臨床III期管線

       三大靶點

       引領MASH新藥加速落地

       就MASH在研藥物靶點分布上而言，glp-1、FXR、THR-β、FGF19/21與PPAR是現(xiàn)階段MASH最主要的在研藥物類型。

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

       從數(shù)量上來看，F(xiàn)XR激動劑、GLP1在研發(fā)熱度上遠超其他靶點，其在研數(shù)量也最多，目前均有超過30款相關療法布局；其次是THR-β、FGF19/21與PPAR，分別有19、18與13款新藥布局；其余靶點數(shù)量則相對較少，其臨床階段也相對靠后。

       從趨勢上來看，F(xiàn)XR激動劑雖然是MASH領域的老牌靶點之一，但由于靶點特殊作用機制，其在副作用上的局限性太大，直接影響了其在臨床上的應用潛力。至少就現(xiàn)在而言，反而是glp-1與THR-β兩種機制的MASH新藥更受關注，未來也更容易占據(jù)頭牌。

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

       GLP-1

       由于原理上GLP-1類似物能夠有效改善糖脂代謝異常，因此GLP-1受體激動劑在糖尿病與減重適應癥外，也被視為潛在的MASH治療藥物。

       表2.GLP-1應用于MASH的創(chuàng)新療法

       截止目前，隨著人們對 GLP-1 的焦點由減肥向在抗 MASH轉變之下，已有超30種GLP-1藥物正在研究其治療MASH的潛力，臨床上推進較快的產(chǎn)品不少，較出名的產(chǎn)品有諾和諾德的司美格魯肽、勃林格殷格翰的survodutide、阿斯利康的cotadutide、禮來制藥的tirzepatide。

       其中，Semaglutide與替爾泊肽作為GLP-1兩大重磅產(chǎn)品，在關于MASH的治療研究中均顯示出減少肝臟脂肪積累、降低炎癥水平的潛力，極大地振奮了行業(yè)對GLP-1作用于MASH的信心。

       但與此同時，GLP-1在治療MASH上的局限性也逐漸體現(xiàn)，即雖然在減少肝臟脂肪積累和纖維化方面的效果顯著，但對逆轉肝臟纖維化上卻缺乏足夠、全面、多維度的有效證據(jù)。這就導致GLP-1療法單藥治療既無法完全滿足現(xiàn)有的臨床需求，也很難與其他療法拉開差距。

       對此，有關人士表示，GLP-1未來要想在MASH領域站穩(wěn)腳跟，要么就逆轉纖維化做出更多差異化成果，要么依靠肝外機制改善代謝紊亂的特點，與眾多肝內(nèi)機制的MASH療法形成聯(lián)動與互補，以協(xié)同策略解決MASH的臨床需求。

       Fxr（NR1H4）

       作為曾經(jīng)治療MASH最重要的靶點，也是MASH早期階段最主要的在研藥物形式，F(xiàn)XR作為一種腸肝調(diào)節(jié)因子，不僅參與膽汁酸信號傳導，調(diào)控膽汁酸合成和轉運，還可以調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)、脂質(zhì)和膽固醇代謝等其他生理功能以及抑制炎癥，在MASH治療上，目前已顯示出一定的治療效果。

       截止目前，除已經(jīng)宣布終止MASH適應癥開發(fā)的奧貝膽酸外，領域內(nèi)仍有超過30款Fxr激動劑涉及MASH適應癥，其中Organovo的FXR314已進入了臨床III期，是現(xiàn)階段推進最快的Fxr激動劑；之后，還有10余款管線進入了臨床II期，較受期待的有吉利德的cilofexor、諾華制藥的nidufexor、東陽光藥業(yè)HEC96719等。

表3.MASH中Fxr激動劑創(chuàng)新療法

       而與此同時，雖然近年來Fxr激動劑領域用于MASH治療的研究開發(fā)正在進入快速發(fā)展期，但臨床獲益有限，副作用嚴重等局限性也制約了其在臨床上應用，最顯著的例子就是奧貝膽酸，其2015年獲FDA突破性療法資格認定，是全球第一個進入臨床3期的MASH候選產(chǎn)品，但最終仍因獲益不確定性、副作用較大而折戟，經(jīng)歷多次被FDA否決后，最終無奈宣布終止其用于MASH領域的開發(fā)。

       因此，對于Fxr激動劑整體而言，在保證創(chuàng)新療法的有效性，研究機構未來更大的精力或?qū)⒓杏趧?chuàng)新療法的不良反應的減少與安全性的提高上。

       THR-β

       THR-β是一種核激素受體，其主要在肝臟中高表達，能夠調(diào)節(jié)脂代謝，降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、甘油三酯和致動脈粥樣硬化性脂蛋白，因此成為理論上MASH最 具潛力的治療靶點。

       此外，THR-β還可以通過促進脂肪酸的分解和刺激線粒體的生物發(fā)生來減少脂肪毒性并改善肝功能，進而減少肝臟脂肪。這也是為何THR-β激動劑會具備調(diào)控多種肝臟代謝通路來治療MASH的潛力的原因。其在MASH上的主要作用有以下5點：

• 調(diào)控脂肪合成
• 調(diào)控脂肪酸氧化作用
• 調(diào)控膽固醇代謝
• 調(diào)控線粒體功能
• 通過抑制TGF-β信號通路發(fā)揮抗炎和抗纖維化作用

       2024年3月，Resmetirom成為首 款獲FDA批準上市的治療代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）的新藥，也是THR-β激動劑領域首 款撞線的產(chǎn)品。

表4.MASH中THR-β激動劑創(chuàng)新療法

       Resmetirom的成功獲批一方面為MASH患者的治療提供了新手段，同時另一方面也證明了THR-β激動劑路線的可行性。

       也正是因此，THR-β激動劑成為全球MASH新藥研發(fā)的主要集中方向，多款THR-β激動劑緊隨其后，均表現(xiàn)出不俗的潛力，目前臨床階段進展較快的主要有四款，分別是Ligand的VK-2809、歌禮制藥的ASC41、拓臻生物的TERN-501以及海思科的HSK-31679，均已進入了臨床II期。

       而更值得注意的是，THR-β激動劑也是目前國內(nèi)MASH在研新藥最集中的方向，處于領先地位（臨床進度靠前）的創(chuàng)新療法數(shù)量遠高于其他幾種類型。未來，不出意外的話，國內(nèi)在該領域的突破大概率也將集中此，或許還有望領先于海外藥企，成為MNC爭奪的關鍵。

       小結

       縱觀MASH領域40余年的發(fā)展歷史，從致病機制的不斷完善，到臨床上的對癥治療出現(xiàn)，再到今年首 款新藥獲批上市，MASH的新藥研發(fā)充滿坎坷。

       但隨著MASH新藥研發(fā)的四大機制方向、10余款創(chuàng)新靶點的逐步落地，領域內(nèi)似乎正在逐漸形成一個系統(tǒng)化、宏觀化的研發(fā)格局，過程中不斷有更多如GLP-1、THR-β等全新的療法加入，至少目前看來儼然一副百廢待興，可大展拳腳的狀態(tài)。

       而對于國內(nèi)藥企而言，雖然某種程度上做不到如海外一般全賽道布局，但在個別如THR-β激動劑等潛力領域的優(yōu)勢卻反而更大，或許這種強調(diào)聚焦的國內(nèi)賽道模式，未來或許真能讓中國企業(yè)站上國際舞臺，成為MASH領域的龍頭之一。