第三代EGFR-TKI的國產(chǎn)替代紅利正在消逝。

       現如今，國內三代EGFR-TKI已達到百億市場(chǎng)規模，而三代EGFR-TKI市占率在2023年達到80%，大的增量大概率只能依靠EGFR市場(chǎng)規模的增長(cháng)來(lái)實(shí)現，而替代一二代EGFR-TKI的規模比較有限。更直觀(guān)的是，作為三代EGFR-TKI龍頭廠(chǎng)商的艾力斯，最近一個(gè)季度的業(yè)績(jì)增速正在放緩，同時(shí)公司正在積極BD引進(jìn)新品種，為公司增加新的增長(cháng)曲線(xiàn)。

       繼續三代EGFR-TKI后，下一個(gè)流淌著(zhù)奶與蜜的創(chuàng )新藥商業(yè)化放量紅利市場(chǎng)在哪里？

       答案是EGFR-TKI的好哥們——ALK-TKI，其在國內正處三代藥物爆發(fā)前夜，近期有關(guān)于該領(lǐng)域進(jìn)展的里程碑也頻頻傳出。

       今日，首藥控股二代ALK抑制劑CT-707治療ALK陽(yáng)性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的NDA獲得CDE受理；今年3月，公司的三代ALK抑制劑SY-3505也開(kāi)始三期臨床入組，是國內進(jìn)度最快的三代ALK抑制劑。

       另外，亞盛醫藥的FAK/ALK/ROS1三聯(lián)酪氨酸激酶抑制劑APG2449在10月初獲批三期臨床，開(kāi)展二代ALK-TKI耐藥或不耐受的NSCLC患者、初治ALK陽(yáng)性晚期或局部晚期NSCLC患者的兩項注冊三期臨床。

       ALK：被EGFR光芒覆蓋的扛把子

       ALK又名間變性淋巴瘤激酶，其突變在NSCLC中大約占3-7%，患者在使用ALK抑制劑靶向治療后可獲得長(cháng)期生存率和較好的生活質(zhì)量，又被稱(chēng)為肺癌中的“ 鉆石突變”。

       ALK基因的突變形式包含點(diǎn)突變、擴增、融合等，只要是能增強ALK基因的活性，便可能因這種突變而導致癌癥的發(fā)生。同時(shí)除了NSCLC之外，ALK突變也存在于間變性大細胞淋巴瘤、炎性肌纖維母細胞瘤、神經(jīng)母細胞瘤和炎性乳腺癌等癌癥當中，只是發(fā)生概率較低。

       （圖源：華創(chuàng )醫藥）

       盡管ALK突變在NSCLC的突變率不計EGFR如此常見(jiàn)，但由于患者的生存期長(cháng)需要長(cháng)期用藥，相關(guān)藥物市場(chǎng)規模潛力不俗。

       第三方機構數據預測，2024年全球ALK抑制劑市場(chǎng)將超過(guò)30億美元大關(guān)，預計到2030年有望達到50億美元。即便在中國，2023年國內ALK抑制劑市場(chǎng)也超過(guò)了43億人民幣，并有望在2030年達到138.8億元。

       如此廣闊的市場(chǎng)注定其為誕生重磅炸 彈的溫床，二代ALK抑制劑阿來(lái)替尼2023年全球銷(xiāo)售額達到了17億美元，而其在中國的銷(xiāo)售額也高達23億人民幣。

       截至目前，國內已有超過(guò)8款ALK抑制劑類(lèi)藥物上市，以二代ALK抑制劑為主，其中僅有三款為國產(chǎn)，分別是伊魯阿克片、貝達藥業(yè)的恩沙替尼和正大天晴的依奉阿克，并且這三款在國內的合計市場(chǎng)份額較低。

       和所有的小分子抑制劑一樣，在前代藥物充分使用的背景下，患者發(fā)生耐藥不可避免，大約50%的患者在接受一二代ALK TKI治療后出現耐藥突變。其次，NSCLC大量患者在接受前代ALK抑制劑治療復發(fā)后出現腦轉移現象，尤其是接受第一代克唑替尼（血腦屏障通過(guò)性差）治療后，盡管第二代分子改善了血腦屏障通過(guò)性，但患者腦轉移現象仍然高發(fā)。

       第三代ALK-TKI的序貫治療不可避免，這給了后來(lái)的ALK-TKI研發(fā)者留下了大量的突圍機會(huì )。

       后浪代有才人出

       近年最吸睛的ALK抑制劑，莫過(guò)于輝瑞的第三代ALK-TKI勞拉替尼，這也是全球目前唯一獲批的第三代ALK-TKI。

       相對于二代ALK-TKI，勞拉替尼的突變體覆蓋范圍更廣，同時(shí)其為大環(huán)類(lèi)化合物，入腦率較高，更有利于顱內疾病控制。

       （圖源：華創(chuàng )醫藥）

       目前，勞拉替尼不僅已經(jīng)獲批二線(xiàn)、三線(xiàn)治療ALK陽(yáng)性NSCLC患者，并且也獲批一線(xiàn)治療并進(jìn)入I級推薦目錄。在臨床使用上，大部分醫生會(huì )更傾向于優(yōu)先使用二代或三代TKI，即2+3或3+X的治療模式，這樣可以顯著(zhù)的提升患者的總生存期。

       目前較為常見(jiàn)的序貫方案為一線(xiàn)治療使用二代ALK-TKI阿來(lái)替尼（mPFS= 25.7個(gè)月）或恩沙替尼（mPFS=33.2 個(gè)月），再結合三代ALK-TKI勞拉替尼（mPFS=7.3 個(gè)月），合計mPFS在33-40.5個(gè)月。

       勞拉替尼在A(yíng)SCO大會(huì )上最新公布的CROWN研究數據，刷新了上述mPFS及過(guò)往序貫治療的mPFS記錄。

       CROWN研究的5年隨訪(fǎng)數據顯示，勞拉替尼組的五5年P(guān)FS為60%，而克唑替尼組為8%；勞拉替尼組的mPFS再創(chuàng )新高突破60個(gè)月，成為目前首 個(gè)且唯一mPFS突破5年的 ALK-TKI，同時(shí)也是目前靶向藥在晚期 NSCLC領(lǐng)域取得的最長(cháng)生存數據。

       （CROWN研究ITT人群5年隨訪(fǎng)的mPFS數據）

       在次要終點(diǎn)顱內客觀(guān)緩解率方面，勞拉替尼組5年無(wú)顱內進(jìn)展率高達96%且中位顱內進(jìn)展時(shí)間尚未達到，而克唑替尼組中位顱內進(jìn)展時(shí)間則為16.4個(gè)月。

       不過(guò)有臨床醫生指出，盡管勞拉替尼一線(xiàn)治療的mPFS極長(cháng)，但由于其毒副作用問(wèn)題，尚不足以完全取代二代ALK-TKI在一線(xiàn)治療的使用。二代ALK-TKI由于臨床應用時(shí)間長(cháng)，毒副反應管理經(jīng)驗豐富，所以目前仍然大多數治療使用“二代+三代”的序貫。

       勞拉替尼最 具爭議的副作用在于CNS部分，在CROWN研究中有35%患者出現CNS AEs（可能導致導致永 久性治療中斷），盡管大部分患者都不需要干預（調整劑量）便能恢復，但仍有38%發(fā)生CNS AEs的患者在分析時(shí)未能解決。

       CNS AEs是懸在勞拉替尼頭上的達摩克斯利劍，其銷(xiāo)售放量受限亦與其CNS副作用有很大原因（2023年銷(xiāo)售額為5.39億美元）。

       首藥控股，ALK組合大有可為

       首藥控股是國內在第三代ALK-TKI臨床進(jìn)度最快的Biotech之一，同時(shí)其也在國內是ALK-TKI組合布局最豐富的Biotech。

       目前，公司的二代ALK抑制劑CT-707已經(jīng)于國內報產(chǎn)并獲得CDE受理，以及公司三代ALK抑制劑SY-3505正處于臨床三期（國內收個(gè)進(jìn)入臨床三期的三代ALK抑制劑），組合布局優(yōu)勢顯著(zhù)。

       首藥控股CT-707尚未對外公布最新臨床三期數據，從過(guò)往二期數據分析，其在二線(xiàn)治療克唑替尼耐藥的非小細胞肺癌患者中，取得ORR為52%，部分緩解率（PR）為52%，疾病控制率（DCR）為82%；可以看出在非頭對頭的數據對比層面，公司ORR存在一定潛力。

       更亮眼的可能是安全性數據，二期臨床100例受試者中共87例受試者（87%）發(fā)生藥物相關(guān)不良反應，出現3-4 級不良反應占比較低，除了γ -谷氨酰轉移酶升高占比10%，其余均低于5%，這與市場(chǎng)推崇的二代ALK-TKI安全性“王 者”布格替尼有的一拼。

       當然，首藥控股在A(yíng)LK-TKI賽道上的重頭戲無(wú)疑是三代SY-3505。

       SY-3505是首藥控股基于CT-707分子的母核結構進(jìn)一步優(yōu)化支鏈分子結構得到的全新ALK抑制劑，其并非像勞拉替尼一樣是大環(huán)類(lèi)化合物（有效避免了CNS AEs），且可有效抑制野生型ALK激酶和幾個(gè)關(guān)鍵耐藥突變體的激酶活性（如G1202R突變體，大部分二代ALK-TKI無(wú)效）。

       2024年初，SY-3505二線(xiàn)治療ALK陽(yáng)性NSCLC的I/II期數據在JTO發(fā)表：接受600mg QD的80例可評估患者的ORR為47.5%，mPFS為7.95個(gè)月；在基線(xiàn)伴可測量顱內病灶的32例患者中，顱內ORR為37.5%，中位DoR為9.2個(gè)月；這一數據也讓投資者看到了其有望媲美勞拉替尼療效的潛力。

       安全性也同樣值得關(guān)注，僅14.5%的患者發(fā)生≥3級TRAE且無(wú)CNS AEs，最常見(jiàn)的≥3級TRAE為腹瀉 (4.5%)、γ-谷氨酰轉移酶升高 (2.3%)、高血糖癥 (1.1%)、貧血 (1.1%) 和天冬氨酸轉移酶升高 (1.1%)；相比勞拉替尼，其安全性潛力更為出色。

       除了ALK-TKI組合之外，首藥控股臨近商業(yè)化階段的分子還有RET抑制劑SY-5007，其為國內臨床進(jìn)度最快的國產(chǎn)選擇性RET抑制劑之一，正在進(jìn)行非小細胞肺癌不同適應癥的關(guān)鍵二期和三期臨床，甲狀腺癌適應癥也正處于臨床二期。

       基于A(yíng)LK-TKI快速增長(cháng)的市場(chǎng)潛力，及首藥控股構建的有競爭力肺癌組合，不考慮其他管線(xiàn)保守估計未來(lái)公司有望取得25億以上的銷(xiāo)售收入，其市值未來(lái)或許有巨大延展空間。

       結語(yǔ)：三代國產(chǎn)EGFR抑制劑放量紅利造就了市值攻勢凌厲的艾力斯，而三代ALK抑制劑同樣具備這樣的賽道機會(huì )。參考勞拉替尼在國內定價(jià)遠超一代和二代ALK抑制劑，國產(chǎn)療效媲美、安全性更優(yōu)、價(jià)格更有競爭力的三代ALK抑制劑出現，勢必將走出一波凌冽的商業(yè)化放量機會(huì )，顯然首藥控股在其中有望占得先機。