一座新世界的大門(mén)被打開(kāi)。
10月19日，安斯泰來(lái)宣布美國FDA已批準其靶向Claudin18.2（CLDN18.2）抗體Zolbetuximab（佐妥昔單抗）與含氟嘧啶和鉑類(lèi)化療方案聯(lián)合，用于一線(xiàn)治療局部晚期不可切除或轉移性、HER2陰性的胃癌或胃食管結合部腺癌成人患者。
據安斯泰來(lái)內部預測，Zolbetuximab將2030年銷(xiāo)售峰值達到1000億日元-2000億日元之間（6.67-13.34億美元）。
這是全球首 款獲得FDA批準的Claudin18.2靶向藥物，寓意重大，同樣也牽引出其背后蘊藏的碩大市場(chǎng)機遇。
胃癌的空白市場(chǎng)
據2020年WHO數據顯示，全球胃癌發(fā)病率排在第五，死亡率排名全球第三。其中，中國胃癌新發(fā)病例47.8萬(wàn)（占43.9%），死亡病例37.3萬(wàn)（占48.5%），是全世界胃癌發(fā)病人數和死亡人數最多的國家。
早期階段胃癌可通過(guò)手術(shù)獲得根治性治療，患者5年生存率高于90%。在國內，相當一部分患者在首次確診時(shí)已是胃癌晚期，據統計，我國胃癌確診時(shí)Ⅲ期患者占31.7%、Ⅳ期患者占42.4%（晚期胃癌占74%，比例非常高）。整體而言，晚期胃癌（含胃食管連接癌）仍是預后最差的癌癥之一，患者5年生存率僅有約6%。
按2023CSCO晚期轉移性胃癌一線(xiàn)治療選擇來(lái)看，多藥聯(lián)合療法的使用基本上離不開(kāi)HER2單抗和PD-1單抗，而如PD-1單抗等一線(xiàn)療法，總體患者的中位生存期仍在1年左右徘徊，這代表該適應癥領(lǐng)域具備大量的未滿(mǎn)足臨床需求。
據已有研究表明，全球大約22%的胃癌患者為HER2陽(yáng)性，其余為陰性，這意味著(zhù)HER2陰性胃癌患者人群的數量更加龐大。
近期，FDA腫瘤藥物咨詢(xún)委員會(huì )（ODAC）召開(kāi)會(huì )議，專(zhuān)家反對在HER2陰性、PD-L1≤1%的胃及胃食管交界處腺癌患者中使用PD-1抑制劑。目前，K藥、O藥已在美獲批用于一線(xiàn)治療HER2陰性胃癌（全人群、與患者的PD-L1表達量無(wú)關(guān)）。
在現有藥物療效有限、PD-1特定患者人群被限制使用的背景下，這顯然給到了CLDN18.2這類(lèi)新生代消化道癌癥靶點(diǎn)更多突圍的空間。
CLDN18.2作為緊密連接蛋白家族中的一種亞型，幾乎在所有胃癌患者表達，且在正常人體組織中無(wú)表達；同時(shí)，與HER2僅在胃癌中20%患者群體高表達相比，CLDN18.2在胃癌患者中高表達率可達50%-60%。
弗若斯特沙利文預計，2024-2030年全球胃癌藥物市場(chǎng)規模將從221億美元增長(cháng)至 364億美元，CAGR為8.7%。CLDN18.2抗體市場(chǎng)市場(chǎng)方面，預計2025-2035年，美國和中國相關(guān)抗體市場(chǎng)將分別從2.52億美元、2億美元增長(cháng)至40.36億美元、37.44億美元，CAGR分別高達32.0%、33.5%；其中，胃癌將貢獻主要市場(chǎng)增量。
Zolbetuximab身后留出的缺口
安斯泰來(lái)的Zolbetuximab作為全球首 款CLDN18.2上市藥物，從全球CLDN18.2藥物研發(fā)進(jìn)度看，其將擁有至少2年的市場(chǎng)獨占期。
盡管Zolbetuximab擁有先發(fā)優(yōu)勢，但從多個(gè)維度評判，Zolbetuximab擁有很多“不完 美之處”，這給后續的CLDN18.2留下了很大的PK空間。
FDA提前批準Zolbetuximab一線(xiàn)治療HER2陰性的胃癌或胃食管結合部腺癌適應癥，主要基于SPOTLIGHT和GLOW臨床3期試驗的積極結果，前者設計為“Zolbetuximab+mFOLFOX6（奧沙利鉑、亞葉酸和氟尿嘧啶聯(lián)合化療方案）”對照“安慰劑+mFOLFOX6”，后者“Zolbetuximab+CAPOX（卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑的化療方案）”對照“安慰劑+CAPOX”，，試驗主要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），關(guān)鍵的次要終點(diǎn)總生存期（OS）。
SPOTLIGHT研究數據顯示，相比對照組，“Zolbetuximab+mFOLFOX6”將患者的mPFS延長(cháng)了1.94個(gè)月（10.61月 vs 8.67月，HR=0.75），mOS延長(cháng)了2.69個(gè)月（18.23月 vs 15.54月，HR=0.75）。
GLOW研究數據顯示，相比對照組，“Zolbetuximab與CAPOX”將患者的mPFS延長(cháng)了1.41個(gè)月（8.21月 vs 6.8個(gè)月，HR=0..687），mOS延長(cháng)了2.23個(gè)月（14.39月 vs 12.16月，HR=0.771）。
安全性層面，兩項研究中最常見(jiàn)的嚴重不良事件包括惡心、嘔吐、食欲下降等，最常見(jiàn)的嚴重不良事件發(fā)生率相似，與過(guò)往研究趨勢一致。
分析試驗數據后，Zolbetuximab或許被后來(lái)者最容易競爭的層面有三個(gè)方向，一個(gè)是中低表達人群，一個(gè)是有效性，一個(gè)是安全性風(fēng)險。
Zolbetuximab獲批的適應癥范圍局限于CLDN18.2高表達（≥75%）患者，據統計在胃癌領(lǐng)域CLDN18.2高表達患者占比僅有20%左右（數據可能存在差異），不過(guò)該藥顯然無(wú)法滿(mǎn)足Claudin18.2中低表達患者群體的臨床需求；
其次，在SPOTLIGHT研究、GLOW研究中，患者的總生存期獲益差不超過(guò)3個(gè)月，獲益提升空間有限；
Zolbetuximab對靶點(diǎn)的選擇性不足也導致了臨床較高的安全性風(fēng)險，兩項三期研究大于等于3級的TEAEs均超過(guò)69%，這也給后來(lái)者留下了更多的優(yōu)化空間。
CLDN18.2國產(chǎn)靶向藥物百花齊放
在國內，CLDN18.2靶向藥物管線(xiàn)研發(fā)可謂是百花齊放，藥物種類(lèi)包括單抗、雙抗、ADC、CAR-T等。論進(jìn)度來(lái)看，CLDN18.2單抗走在最前列，而CLDN18.2 ADC則是緊隨其后。
單抗方面，創(chuàng )勝集團的TST001最為吸晴，在于其開(kāi)展了聯(lián)合O藥及化療一線(xiàn)治療HER2陰性、CLDN18.2表達胃癌或胃食管結合部腺癌的全球三期臨床TranStar 301。從TST001在2023 ASCO公布的聯(lián)合CAPOX一線(xiàn)治療最新數據看，64名患者入組并接受TST001治療，中位緩解持續時(shí)間（DOR）為9.9個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為9.5個(gè)月。
該試驗的看點(diǎn)在于：1）該研究入組人群不局限于CLDN18.2高表達人群，其對CLDN18.2陽(yáng)性定義尺度較寬（其定義涵蓋55%的胃癌患者），不同表達人群均展現獲益；2）其聯(lián)合CAPOX的療效數據展現出相較于Zolbetuximab同類(lèi)更優(yōu)的潛力（mPFS 9.5月 vs 8.21月，僅供參考）。
另外單抗值得注意的還有奧賽康的ASKB589（處于國內臨床三期），最新公布的I/II期數據顯示：在24例接受≥6mg/kg劑量的CLDN18.2中高表達的胃癌或胃食管交界處腺癌患者中，客觀(guān)緩解率（cORR）為79.2%，疾病控制率（DCR）達95.8%，療效呈劑量依賴(lài)。更值得注意的是，該試驗中不良事件大多為1-2級以及與化療相關(guān)的毒性，其安全性潛力令人眼前一亮。
國產(chǎn)CLDN18.2 ADC的進(jìn)展之快令投資者稱(chēng)道，目前已有四款藥物進(jìn)入三期臨床，包括信達生物的IBI343、康諾亞的CMG901、禮新醫藥的LM-302和恒瑞醫藥的SHR-A1904。
上述幾款CLDN18.2 ADC三期適應癥與CLDN18.2單抗主攻一線(xiàn)治療陣地存在差異，CLDN18.2 ADC主要針對二線(xiàn)及二線(xiàn)以上的晚期或轉移性胃及胃食管結合部腺癌患者，部分分子在早期數據已經(jīng)展現出不俗的潛力：
1）康諾亞的CMG901治療93例二線(xiàn)及以上的CLDN18.2高表達胃癌/胃食管結合部腺癌患者一期數據，mPFS為4.8個(gè)月，mOS為11.8個(gè)月；
2）信達生物IBI343在CLDN18.2高表達胃或胃食管交界處腺癌也展現出出色療效，一期研究中6mg/kg劑量組的30名患者，ORR為36.7%，mPFS長(cháng)達6.8個(gè)月。
3）禮新生物的LM-302在治療36名二線(xiàn)及以上胃或胃食管交界處腺癌患者的I/II期數據顯示，ORR為30.6%，DCR為75.0%，mPFS為7.16個(gè)月。
除外CLDN18.2單抗和CLDN18.2 ADC這兩種藥物形式外，國內雙抗、CAR-T同樣前途光明，包括信達生物的IBI-389、天境生物的ABL111、科濟生物CT041等公布了早期積極數據。
結語(yǔ)：過(guò)去缺乏有效的創(chuàng )新治療藥物，導致晚期胃癌患者生存期不長(cháng)，大概率限制了胃癌藥物市場(chǎng)的擴容。隨著(zhù)安斯泰來(lái)Zolbetuximab率先沖關(guān)，相信將會(huì )有更多的創(chuàng )新靶向藥物迎來(lái)突破，而中國作為消化道癌癥高發(fā)的國家，顯然是誕生相關(guān)重磅品種和彈性Biotech公司溫床。
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