關(guān)于A(yíng)DC的童話(huà)故事并不總是美好。

       9月23日，阿斯利康和第一三共共同宣布TROP2靶點(diǎn) ADC藥物Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）在二/三線(xiàn)治療HER2低表達或陰性乳腺癌患者的研究未達到總生存期的主要終點(diǎn)。

       而就在幾天之前，同一款藥在2024 WCLC大會(huì )上公布了其治療二線(xiàn)NSCLC的OS獲益結果：Dato-DXd組和多西他賽組的中位OS分別為12.9個(gè)月和11.8個(gè)月，HR為0.94，未達到統計學(xué)顯著(zhù)差異。

       這給本身就道阻且長(cháng)的新藥研發(fā)又投下了一道陰影。

       TROP2之熱門(mén)，加上阿斯利康/第一三共二度牽手帶來(lái)的背書(shū)，使Dato-DXd成為DS-8201之后，下一款被業(yè)內寄予厚望的ADC藥物。如今在兩個(gè)重磅適應癥的開(kāi)發(fā)上卻不斷接連失守，這也導致阿斯利康股價(jià)在上個(gè)月直接跌去近13%。

       Dato-DXd的霉運不是個(gè)例。

       今年年初，另一款TROP2的ADC藥物——吉利德的Trodelvy，同樣在治療轉移性NSCLC的研究中未達到總體生存期的主要終點(diǎn)。5月30日，公司宣布該藥在尿路上皮癌的關(guān)鍵III期臨床失敗。

       阿斯利康和吉利德都曾在這兩款ADC藥物上傾注心血。

       Dato-DXd 當年的總交易額高達60億美元；而Trodelvy則是吉利德通過(guò)豪擲210億美元收購Immunomedics得來(lái)。如今，這兩款藥物的開(kāi)發(fā)受挫可能會(huì )影響未來(lái)的商業(yè)化兌現，也多少松動(dòng)了一些ADC領(lǐng)域曾經(jīng)承載的行業(yè)期待。

       對此，關(guān)注ADC領(lǐng)域多年的投資人陳漫（化名）并沒(méi)有表現出過(guò)多擔心。“沒(méi)達到主要終點(diǎn)不意味著(zhù)ADC的效果不好或者TROP2的靶點(diǎn)不行，而是因為這些大適應癥的治療手段其實(shí)已經(jīng)很豐富了，效果也都比較好，這一點(diǎn)很難避免對結果造成干擾。”

       比如，在上文提到的Dato-DXd治療HER2低表達或陰性乳腺癌患者的臨床中，化療對照組里有14.2%?的患者接受了ADC 治療，而 Dato-DXd 組的的比例為4.1%，而眾所周知，已經(jīng)獲批的ADC藥物DS-8201對于該適應癥的效果強勁，因此大概率提升了對照組的總生存期。

       兩家MNC的暫時(shí)失利所敲響的，并不是熱門(mén)ADC靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的喪鐘，而是警鐘：不僅提醒同一跑道的參賽者們在臨床設計上需要更為謹慎；同時(shí)在適應癥的選擇上，也要注意到“大癌種”背后的開(kāi)發(fā)風(fēng)險。

       熱門(mén)靶點(diǎn)的“隕落”

       ADC藥物，尤其是一些熱門(mén)靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)，由于其良好的成藥性和通暢的商業(yè)前景，在這兩年總體低迷的生物醫藥市場(chǎng)撐起了半壁江山。

       然而，進(jìn)入2024年，隨著(zhù)其中的領(lǐng)先者們進(jìn)入賽事后半程，對于這些藥物的臨床結果業(yè)內產(chǎn)生了不少爭議。除了上文提到的TROP2靶點(diǎn)ADC以外，類(lèi)似的還有Claudin18.2、HER3等。

       8月6日，Elevation公布了其Claudin18.2 ADC藥物EO-3021的最新臨床結果：在15名胃癌患者中，ORR僅為20%，比起之前數據大幅滑落；而HER3靶點(diǎn)方面，備受期待的第一三共/默沙東HER3-DXd雖然在這個(gè)月被宣布達到了PFS主要終點(diǎn)，但并未披露具體數據，引起了一些外界猜測。加上今年宜聯(lián)生物/BioNTech的同靶點(diǎn)臨床造成三名受試者因副作用死亡，使得HER3 ADC的安全性問(wèn)題受到質(zhì)疑。

       這些泛癌靶點(diǎn)，因為其適應癥潛力而成為熱門(mén)選擇。根據不完全統計，僅國內進(jìn)入臨床階段的ADC管線(xiàn)中，HER2靶點(diǎn)、TROP2靶點(diǎn)、Claudin18.2靶點(diǎn)就分別有29款、15款、12款藥物。

       之所以熱門(mén)靶點(diǎn)的ADC藥物在中國大火，也是因為“早期數據比較容易看到結果”，因而適合走BD路線(xiàn)。

       “Elevation的ADC就是從石藥買(mǎi)過(guò)去的，在中國的臨床數據ORR能達到接近50%。”陳漫說(shuō)。“這其實(shí)給了Elevation一些不切實(shí)際的樂(lè )觀(guān)預期，在入組的時(shí)候就沒(méi)怎么挑患者。但其實(shí)在中國的早期結果那么好，有很大程度的原因就是受試者都是靶點(diǎn)表達率高的。”

       而即使ORR表現出色，在OS尚未成熟之前，ADC藥物的臨床結果也很容易落入“先甜后苦”的境地。比如Dato-DXd 的PFS和ORR數據都很不錯：比起化療組中位 PFS 延長(cháng)了兩個(gè)月，ORR提升了13.5%。但這依然沒(méi)能改變“OS一出，全盤(pán)皆輸”的命運。

       “因為時(shí)間拉得長(cháng)，OS特別容易受到后續治療的影響，因此不太好進(jìn)行比較。”陳漫提到。“我們確實(shí)注意到這一現象，一些ADC藥物的PFS數據和OS數據并不匹配，就算是8201也有這個(gè)問(wèn)題，只是不明顯。當然，公司提到的后續治療造成的影響，是有可能的，但也有可能是藥副作用的長(cháng)期影響。這一點(diǎn)還有待進(jìn)一步研究。”

       目前，由于PFS受FDA承認可作為支持加速審批的替代終點(diǎn)，因此以Dato-DXd為代表的藥物并無(wú)上市方面的掣肘。然而，不可否認的是，籠罩在其OS數據上的疑云，必將為其未來(lái)商業(yè)化的道路設置障礙。

       未來(lái)臨床該怎么做

       意識到前路兇險的阿斯利康，在最近的Dato-DXd相關(guān)管線(xiàn)中，做起了亡羊補牢的工作。其中之一便是重新選擇了生物標志物。

       9月11日，阿斯利康宣布，公司通過(guò)定量連續評分法（QCS）計算的 TROP2 歸一化膜比值（NMR），可用于預測接受Dato-DXd治療的晚期或轉移性NSCLC患者的臨床治療結果。

       基于這一全新的生物標志物，公司對NSCLC 的Ⅲ期試驗進(jìn)行了回顧性分析，Dato-DXd 在 QCS-NMR 陽(yáng)性腫瘤患者中的療效遠優(yōu)于陰性腫瘤患者。

       這一舉動(dòng)實(shí)際上達到了一箭雙雕的作用。

       首先，這為Dato-DXd在此前不盡如人意的獲益結果做了辯解——公司只是沒(méi)有很好地選擇患者，未來(lái)會(huì )有所改善；其次，因為此前Dato-DXd 的疾病進(jìn)展獲益僅在非鱗狀NSCLC患者中得到確認，而這一新的生物標志物可以重新覆蓋部分鱗狀NSCLC患者（在此前臨床試驗中，44%的鱗狀患者為QCS-NMR陽(yáng)性），從而擴大未來(lái)的應用市場(chǎng)。

       “這種做法當然為后來(lái)的研究者打了一個(gè)樣。但是目前很難得到廣泛的承認，因為它的數據來(lái)源完全只基于一家公司的一項試驗。”陳漫說(shuō)道。“但如果未來(lái)的算法成本變低，這樣做的公司肯定會(huì )越來(lái)越多，因為這能得到更有利的數據，必然會(huì )帶來(lái)競爭。”他補充說(shuō)道。

       除了在生物標志物上做文章以外，在毒性/療效、高表達/低表達人群中平衡和取舍，同樣是一門(mén)學(xué)問(wèn)。

       ADC中的linker，如果不穩定將導致非腫瘤組織的全身統性毒性，但如果太穩定，則會(huì )造成藥物進(jìn)入細胞后不能順利釋放，進(jìn)而影響最終療效。同樣的，在實(shí)際的臨床給藥中，如何將劑量控制在毒性和療效雙雙達標的完美區間里，也是如今ADC藥企需要小心求證的一步。

       而學(xué)會(huì )在高表達/低表達人群中選患者也尤為重要。像上文所提到的中國biotech那樣，保守地挑選高表達患者，縱使能做出優(yōu)秀的數據，但適用面比較狹窄；而如果不做刻意篩選，雖然可以大大增加適應癥的拓展潛力，但也要承擔像Elevation那樣的滑鐵盧風(fēng)險。

       中國ADC的機會(huì )

       Dato-DXd和Trodelvy所栽的跟頭，并沒(méi)有讓同靶點(diǎn)藥物背后的企業(yè)受到影響。

       “因為ADC是一個(gè)技術(shù)差異特別大的領(lǐng)域，所以即使是同靶點(diǎn)，所面臨的現實(shí)都是完全不同的，不同適應癥上的不確定性也特別大。”陳漫解釋道。

       行業(yè)并沒(méi)有陷入哀怨中；相反，領(lǐng)先者們的暫時(shí)跌倒，讓競爭者們的超越之心更加激奮。

       科倫博泰和默沙東合作的TROP2 ADC藥物SKB264（MK-2870）正在以難以想象的規模展開(kāi)版圖。截至今年6月，該藥物已經(jīng)累計在全球開(kāi)展了10項Ⅲ期實(shí)驗。由于進(jìn)展速度不如Dato-DXd和Trodelvy，這款藥物曾經(jīng)不太被業(yè)內看好；但今年的風(fēng)波過(guò)后，SKB264竟然一躍成為具有BIC品相的黑馬。

       ADC之間的競爭非常殘酷。

       以上三款TROP2產(chǎn)品都將拓撲異構酶Ⅰ抑制劑作為其有效載荷，這就帶來(lái)了耐藥問(wèn)題。一款ADC藥物，很難作為另一款ADC藥物的后續或輔助治療，甚至換藥也不行。正是因為這個(gè)原因，很多針對有治療經(jīng)驗的患者的臨床試驗，都會(huì )將先前接觸過(guò)拓撲異構酶Ⅰ化療的患者排除出去。

       因此，未來(lái)中國的ADC產(chǎn)業(yè)若想繼續發(fā)展，就必須首先保證產(chǎn)品的不可替代性。

       實(shí)現不可替代的路有很多，但哪一條都不好走：要么是在療效和安全性上建立絕對優(yōu)勢，要么是在聯(lián)合用藥上展現優(yōu)勢，要么是在研發(fā)難度較高的靶點(diǎn)和適應癥上讓自己成為最早上市的那個(gè)。

       從去年開(kāi)始，中國的ADC biotech開(kāi)始在一些較小眾的靶點(diǎn)上漸漸活躍起來(lái)。比如Nectin-4這一領(lǐng)域，去年巨石生物與Corbus Pharmaceuticals就達成了總金額6.925億美元的授權。一些企業(yè)如邁威生物等，臨床速度始終保持在第一梯隊。

       在適應癥上，大癌種雖然前景廣闊，但一方面面臨競爭壓力大的問(wèn)題，另一方面在A(yíng)DC單藥依然未能擠進(jìn)一線(xiàn)治療的現狀下，考慮到其研發(fā)成本，市場(chǎng)回報率其實(shí)也很有限。因此，在較小適應癥上拼速度，成為了如今很多biotech的選擇。

       比如，在TROP2 ADC的開(kāi)發(fā)上，Dato-DXd和Trodelvy這兩個(gè)巨頭將目光對準了乳腺癌和肺癌兩大適應癥。而中國的biotech則關(guān)注到了未被青睞的領(lǐng)域：卵巢癌。

       今年3月，恒瑞的TROP2 ADC產(chǎn)品SHR-A1921獲得FDA快速通道資格，首個(gè)適應癥定為卵巢癌；在此之前，同樣布局TROP2治療卵巢癌的還有BioNTech和映恩生物的BNT323/DB-1303。

       這種路線(xiàn)在很大程度上緩解了中國ADC在全球背景下的生存壓力；當然，屬于中國biotech之間的內部競爭，就又是另外一個(gè)故事了。