肝病板塊正在領(lǐng)漲近期的創(chuàng )新藥板塊。
隨著(zhù)全球首 款非酒精性脂肪性肝炎藥物Resmetirom進(jìn)入上市后第二個(gè)季度銷(xiāo)售驗證日期的臨近，以及多個(gè)MNC的GLP-1藥物NASH關(guān)鍵臨床數據即將讀出，全球投資者對于肝病這個(gè)宏大藥物市場(chǎng)的潛力認知正在刷新。
放眼國產(chǎn)肝病顛覆性藥物的研發(fā)池，不乏好手，而廣生堂可能算是其中最耀眼的一個(gè)，近期其研發(fā)的突破性管線(xiàn)獲得了重大認可。
10月14日，廣生堂公號宣布兩條重磅管線(xiàn)組合——GST-HG131和GST-HG141的臨床初期成果被美國肝病研究協(xié)會(huì )（AASLD）接受，并將在今年11月的年度會(huì )議上進(jìn)行展示。
該管線(xiàn)組合正在不斷激發(fā)廣生堂的潛力和市值波動(dòng)，而從其內在的機制來(lái)看，未來(lái)該組合或有望完全顛覆乙肝疾病治療的潛力，給廣生堂帶來(lái)更大的市值彈性。
01 乙肝藥物的昨日——對DNA病毒的籠統治療
乙肝是肝炎做最常見(jiàn)的慢性病之一，與甲肝的急性不同，乙肝的治療通常是為了保證臨床上治愈，即讓抗原指標轉陰，無(wú)病毒復制，癥狀痊愈。但乙肝病毒會(huì )長(cháng)期潛伏在體內。這就是典型的功能性治愈。
患者得乙肝，原因是感染了乙肝病毒——一種非常典型的DNA病毒。DNA病毒相比RNA病毒較好的地方在于它繁殖的方式是復制，而不是逆轉錄，發(fā)生突變的概率相對來(lái)說(shuō)更小。但中間涉及過(guò)程依然復雜，但核心還是DNA病毒依靠宿主細胞的細胞核完成復制，依靠細胞質(zhì)完成裝配的過(guò)程：乙肝病毒進(jìn)入細胞核后，負鏈DNA被修補成為環(huán)狀雙鏈DNA（cccDNA），DNA經(jīng)過(guò)轉錄后成為mRNA，mRNA在此時(shí)會(huì )在HBV逆轉錄酶的作用下重新合成負鏈DNA，然后再復制另一條鏈，最后完成其病毒外殼的組裝。
當病毒復制數量夠多后，便開(kāi)始以囊泡形式運出細胞膜，感染其它細胞。從而使得被感染細胞的規模不斷增長(cháng)，人體也隨之開(kāi)始表現出癥狀。
如果能有效清除cccDNA，那自然可以徹底去治愈乙肝。但目前來(lái)說(shuō)這仍然是困難的。
目前治療乙肝的主流藥物可以從幾個(gè)方向入手：增強免疫反應和抑制DNA病毒復制。前者而言，比較典型的藥物是干擾素（IFN-α），后者的話(huà)，比較典型的藥物是核苷類(lèi)藥物。
干擾素人體自身可以產(chǎn)生，用來(lái)抵御病毒侵襲。而當已經(jīng)感染病毒時(shí)，進(jìn)行外源注射可以快速提高體內干擾素水平，既可以起到增強免疫應答的效果，也可以起到對病毒自身轉錄，翻譯等過(guò)程的抑制。
（圖片來(lái)源：[抗病毒藥物篇]常用抗乙肝病毒藥物--干擾素）
核苷類(lèi)藥物則是通過(guò)干擾病毒自身復制的過(guò)程起效：核苷類(lèi)藥物自身是天然核苷酸的類(lèi)似物，在病毒復制的過(guò)程中被病毒摻入，使得其病毒DNA復制過(guò)程受到影響。
兩種藥物各有千秋，不過(guò)目前還都只是在較為廣譜的，對DNA病毒進(jìn)行籠統治療的水平：這也是上一個(gè)時(shí)代人們對病毒研究并不透徹的體現。隨著(zhù)人們對乙肝類(lèi)病毒研究更加透徹，新機制的藥物就隨之應運而生了。
02 今日之乙肝管線(xiàn)——主打一個(gè)特異性
上一個(gè)時(shí)代中，除了干擾素這種廣譜抗病毒藥物之外，人們對DNA病毒的研究在于其作為DNA病毒，可以通過(guò)抑制復制過(guò)程來(lái)抑制其病毒的數量，這樣療法的特點(diǎn)很好推導：抑制繁殖，控制病毒數量，慢慢使得病毒減少、轉陰。但缺陷也很好推導：起效并不快，停藥就容易復發(fā)。
下一代藥物更被期待的機制，是更加高的特異性，能夠更加特異性地去作用于乙肝病毒的某個(gè)過(guò)程，使得其被殺滅得更快。而廣生堂研發(fā)的下一代管線(xiàn)GST-HG131和GST-HG141，承擔的便是這么一個(gè)過(guò)程。它們對乙肝病毒有著(zhù)更加專(zhuān)注的選擇性，針對的也不是其DNA的復制等過(guò)程，GST-HG141針對的是它在體內生存和自身復制所需要的核衣殼，GST-HG131針對的是它的表面抗原HbsAg，兩者機理上的協(xié)同性可見(jiàn)一斑。
GST-HG141可以說(shuō)是全球范圍內的潛在First in class，專(zhuān)門(mén)針對的就是乙肝病毒的核心部分核衣殼——DNA和包裹著(zhù)它的多肽。HBV核衣殼由不同基因型之間保守的核心蛋白（HBcAg）形成。HBcAg可以在原核與真核表達系統中過(guò)量產(chǎn)生，并在這些系統中組裝成衣殼顆粒。因此，只要通過(guò)干擾核衣殼的裝配過(guò)程，就能特異性地阻止病毒的繁衍。
而在全球之前大多數廠(chǎng)商按照該思路研發(fā)的抑制劑，都是核衣殼I類(lèi)抑制劑。而廣生堂則另辟蹊徑，開(kāi)發(fā)了核衣殼的II類(lèi)抑制劑：GST-HG141。GST-HG141的獨特優(yōu)勢在于不僅能干擾核衣殼的裝配過(guò)程，還對cccDNA有著(zhù)非常有想象力的潛在作用：它能通過(guò)抑制HBV脫殼作用影響cccDNA的循環(huán)補充路徑，從源頭上遏制病毒池儲量，使其逐漸耗竭。
這獨特的機制無(wú)疑觸動(dòng)了乙肝病毒的根本——細胞中cccDNA的數量，它才是病毒能夠不斷復制的罪魁禍首。
而GST-HG131同樣是全球范圍內的潛在First in class，其主要的機制是抑制病毒表面抗原的合成和分泌。換句話(huà)說(shuō)，它主要的作用是抑制病毒自身的裝配過(guò)程，使其沒(méi)有蛋白質(zhì)外殼的包裹，無(wú)法合成一個(gè)完整的病毒結構。從臨床前試驗來(lái)看，該藥具有特異性強的優(yōu)勢：測試的結果中，沒(méi)有其他測試的DNA和正/負鏈RNA病毒受到抑制，這表明GST-HG131對抑制乙肝病毒復制是特異性的。
將GST-HG141和GST-HG131結合起來(lái)看，一條管線(xiàn)不僅能夠干擾HBV核衣殼的裝配過(guò)程，還能觸及到根本的cccDNA數量的遏制，另一條管線(xiàn)則能觸及到該病毒外殼的組裝，這無(wú)疑使得DNA病毒藥物治療的想象力被大大拓寬，通路中可以“下手”的階段大大增加，使得對DNA病毒的抑制變得多元化。
兩條潛在First in class的管線(xiàn)聯(lián)合打擊，讓投資者看到了功能性治愈乙肝的曙光。
03 臨床數據的支撐指向成藥曙光
機制再優(yōu)秀，也需要良好的臨床數據去相互印證。GST-HG141和GST-HG131的臨床II期和IIa試驗結果都已經(jīng)在上月發(fā)布了公告，GST-HG141有著(zhù)較為詳細的數據可以解讀，GST-HG131的IIa期數據也反映了初步的結果。
GST-HG141的臨床數據方面：患者分為三組，分別為GST-HG141的50mg組，100mg組和核苷類(lèi)藥物對照組。不同組之間基線(xiàn)指標無(wú)明顯差距。最后的主要臨床終點(diǎn)，則主要看HBV DNA最終檢測是否能低于檢測下限——即無(wú)法檢測到乙肝病毒。而試驗組的終點(diǎn)無(wú)疑可以讓投資者將該藥的預期調高：GST-HG141的50mg劑量組、100mg劑量組HBV DNA低于檢測下限的比例達到 84.0%和 81.5%，而對照組該數據僅為32.1%。
而起效的時(shí)間上，則更是降維打擊。治療兩周后，試驗組的HBV DNA數量就下降到了原來(lái)的十分之一，而根據公開(kāi)資料，核苷類(lèi)藥物需要服藥一年，才能使得HBV DNA轉陰，而干擾素如果單獨使用的話(huà)，只有不到1/3的患者HBV DNA轉陰。
此外，GST-HG141還對cccDNA直接的轉錄產(chǎn)物pgRNA有顯著(zhù)療效，這是核苷類(lèi)藥物的機制所不可能有的。根據試驗組的數據，pgRNA載量下降最高達到原來(lái)的約1/32，這個(gè)指標的目的是為了觀(guān)測cccDNA在轉錄中的耗竭過(guò)程。
此外，安全性上，本次試驗未發(fā)生任何嚴重的不良反應事件。
GST-HG131的IIa臨床數據方面：在第一組的10名受試者中，8名患者是試驗組，2名患者是對照組。結果顯示，8名受試者中，有7名受試者HBsAg抗原下降程度超過(guò)了50%，且治療時(shí)間僅為4周。
從目前初步單藥的臨床數據來(lái)看，兩種藥物均在自身的機制上起到了極其明顯的治療效應。而廣生堂的野望也不止于此，其未來(lái)要推出的是“GST-HG131＋GST-HG141＋核苷類(lèi)藥物”的三聯(lián)療法。三種藥物作用的病毒增殖過(guò)程各不相同，聯(lián)用能夠打出怎樣的組合拳，非常值得期待。
結語(yǔ)：乙肝在亞洲乃至中國有龐大的患者群，據估計2021年中國仍有4330萬(wàn)人感染HBV。傳統藥物起效慢，針對性弱，患者急需更有效的藥物。在這個(gè)方向如果國內能做出一個(gè)可以降維打擊前代藥物的重磅炸 彈，那么它的市場(chǎng)空間和臨床意義，絕 對不弱于一款腫瘤大單品。
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
