樂普生物已到“最佳擊球區(qū)”

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作者：黃仲平來源：藥渡Daily

2024-08-29

根據(jù)最新半年報(bào)數(shù)據(jù)，2024年上半年，樂普生物總營收1.33億元。主要收入來自PD-1普特利單抗，上半年錄得9480萬元收入，較去年同期增加一倍。研發(fā)開支2.17億元，減少6.6%；現(xiàn)金及現(xiàn)金等價(jià)物5.14億元，增加20.6%。

樂普生物自今年2季度以來，市值經(jīng)歷了過山車起伏，振幅數(shù)以倍計(jì)，讓人有些摸不著頭腦。作為國內(nèi)可算作頭部ADC的Biotech，樂普生物的研發(fā)管線里其實(shí)還有許多驚喜，而且很多潛在重磅項(xiàng)目均還待字閨中，有很高的“出海”價(jià)值。但卻遲遲得不到資本市場的看好，這是為何？

并非浪得虛名

ADC是近年來最熱門的風(fēng)口賽道，誕生出科倫博泰、百利恒天等ADC新貴，雖然經(jīng)過了兩年的合縱連橫，市場上優(yōu)質(zhì)的ADC已經(jīng)不多，但重磅交易依然時(shí)有發(fā)生。

今年以來，又有羅氏以超10億美元引進(jìn)宜聯(lián)生物靶向c-MET的ADC藥物YL211、百奧賽圖接連授出新型雙抗ADC、BioNTech斥資超18億美元獲得宜聯(lián)生物幾個(gè)前沿創(chuàng)新靶點(diǎn)的ADC獨(dú)家選擇權(quán)等等事件發(fā)生。

但作為同樣有著優(yōu)質(zhì)ADC管線的樂普生物，其沉默得似乎很不尋常。如果從研發(fā)管線看，樂普生物一點(diǎn)都不遜色。

樂普生物研發(fā)管線

來源：半年報(bào)

特別是在ADC的布局上，樂普生物不僅布局有熱門靶點(diǎn)如HER2-ADC、CLDN18.2-ADC，還布局了潛在FIC或BIC，如TF-ADC等。

其中，MRG003進(jìn)度最快。

這是一款EGFR-ADC，全球進(jìn)度第二，正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)包括針對鼻咽癌的注冊性IIb期臨床和針對頭頸鱗癌的III期臨床。其中，鼻咽癌適應(yīng)癥已于2024年7月獲得美國FDA授予孤兒藥資格認(rèn)定和快速通道資格。

臨床數(shù)據(jù)上，MRG003的表現(xiàn)十分亮眼。

鼻咽癌適應(yīng)癥的MRG003 NPC IIa期研究MRG003-005中，2.0mg/kg劑量組ORR為39.3%，DCR為71.4%；2.3mg/kg劑量組ORR為55.2%，DCR為86.2%。頭頸鱗癌適應(yīng)癥的MRG003-004研究中，2.3mg/kg劑量組的ORR和DCR分別為43%和86%。

全球EGFR-ADC研發(fā)進(jìn)度

全球EGFR-ADC研發(fā)進(jìn)度
來源：華創(chuàng)證券研報(bào)

最熱門的靶點(diǎn)布局有HER2-ADC和CLDN18.2-ADC。

MRG002（HER2-ADC）身處國內(nèi)非常內(nèi)卷的靶點(diǎn)，但單藥差異化布局的適應(yīng)癥為存在肝轉(zhuǎn)移的HER2陽性乳腺癌，屬于嚴(yán)重未滿足的臨床需求，MRG002+普特利單抗治療HER2表達(dá)實(shí)體瘤進(jìn)入II期試驗(yàn)，并于治療UC（尿路上皮癌）中觀察到良好的初步數(shù)據(jù)，也將在今年9月ESMO會(huì)議上讀出。

CMG901（CLDN18.2-ADC）是一個(gè)在中國及美國均取得臨床試驗(yàn)申請批準(zhǔn)的靶向CLDN18.2的全新重組人源化單抗偶聯(lián)藥物。已于2023年2月License-out給了阿斯利康，樂普生物和康諾亞共同獲得6300萬美元的預(yù)付款和11.25億美元的里程碑付款，以及兩位數(shù)的分層特許權(quán)使用費(fèi)，總計(jì)金額高達(dá)11.88億美元。

差異化布局的MRG004A（TF-ADC）是國內(nèi)一款，進(jìn)度全球第二的TF-ADC，正處于臨床I期；MRG001（CD20-ADC）全球進(jìn)度領(lǐng)先，也處于I期階段。

然而，這些已進(jìn)入臨床階段的ADC，僅僅只是樂普生物ADC布局的前菜，其真正的殺手锏乃是全新ADC研發(fā)平臺(tái)Hi-TOPi，極可能成為下一代同類創(chuàng)新和同類良好ADC的孵化溫床。

樂普生物的Hi-TOPi平臺(tái)具有以下特點(diǎn)：一是鏈接體在血液循環(huán)中高度穩(wěn)定，在腫瘤細(xì)胞中高效釋放有效載荷；二是有效載荷具有優(yōu)于競爭對手的良好效力，具有克服耐藥性的巨大潛力；三是使用新型鏈接體有效載荷的ADC，在多種腫瘤類型的PDX中顯示出很強(qiáng)的抗腫瘤活性，并顯示出良好的安全性。

在此平臺(tái)上開發(fā)出的MRG006A（GPC3-ADC），其DAR為8，臨床前效力展現(xiàn)了MRG006A對GPC3陽性腫瘤細(xì)胞有更強(qiáng)的結(jié)合力，且在多個(gè)不同GPC3表達(dá)水平的肝癌CDX模型和PDX模型中均表現(xiàn)出強(qiáng)大且劑量依賴的抗腫瘤功能。

借由ADC方面的優(yōu)秀，樂普生物在IO+ADC的布局上也已走在了時(shí)代的前沿。

培植下一個(gè)風(fēng)口

經(jīng)歷了5-10年、窮舉式的聯(lián)合用藥臨床試驗(yàn)探索，腫瘤免疫療法（IO）聯(lián)合化療在一批適應(yīng)癥中取得積極療效，成為最有效和廣泛的選擇，其他聯(lián)用療法療效則相對有限。

隨著ADC技術(shù)的成熟，ADC作為一類“高效、靶向化療”，正在顯示出與IO聯(lián)用的潛力，包括Nectin-4 ADC、TROP2-ADC、CD30-ADC、HER2-ADC等產(chǎn)品已通過聯(lián)用IO療法實(shí)現(xiàn)療效的進(jìn)一步提升。

從現(xiàn)在的臨床數(shù)據(jù)來看，IO+ADC已成為未來5-10年腫瘤免疫的主線，現(xiàn)有的IO療法中，近一半方案可能從IO+化療升級為IO+ADC，相關(guān)適應(yīng)癥市場有望實(shí)現(xiàn)100-200%擴(kuò)容。

樂普生物憑借已有的PD-1普特利單抗（HX008），通過與豐富的ADC候選藥物聯(lián)用，成為少數(shù)兼具IO和ADC領(lǐng)域領(lǐng)先研發(fā)能力的Biotech。

現(xiàn)有IO+ADC管線中，樂普生物擁有MRG003+普特利單抗和MRG002+普特利單抗兩條管線。

MRG003+普特利單抗方面，樂普生物開展了一項(xiàng)開放、單臂、多中心、劑量遞增和劑量擴(kuò)展的I/II期臨床試驗(yàn)研究，評估普特利單抗聯(lián)合MRG003在EGFR陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)及初步有效性，計(jì)劃納入既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的非小細(xì)胞肺癌、頭頸鱗癌、鼻咽癌及EGFR陽性的其他局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者。

MRG002+普特利單抗方面，樂普生物開展了一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心、劑量遞增和擴(kuò)展隊(duì)列的I/II期臨床研究，評價(jià)MRG002聯(lián)合普特利單抗治療HER2表達(dá)的晚期惡性實(shí)體瘤患者的安全性和耐受性；同時(shí)評價(jià)聯(lián)合用藥在目標(biāo)人群中的初步療效、藥代動(dòng)力學(xué)特征及免疫原性。

IO+X的開發(fā)歷程

來源：華創(chuàng)證券研報(bào)

此外，樂普生物的CG0070溶瘤病毒也值得關(guān)注。

CG0070溶瘤病毒由CG Oncology研發(fā)，樂普生物于2019年引進(jìn)，是一種基因修飾的5型腺病毒（Ad5），被修飾后包含癌癥選擇性啟動(dòng)子E2F-1和免疫細(xì)胞刺激因子GM-CSF基因，選擇性地在Rb調(diào)控缺陷的腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制并裂解腫瘤細(xì)胞。癌細(xì)胞的破裂會(huì)釋放出腫瘤源性抗原和隨病毒一起表達(dá)的GM-CSF，從而刺激全身性抗腫瘤免疫反應(yīng)。

CG0070已獲得FDA的突破性療法認(rèn)證和快速通道資格，用于治療BCG無應(yīng)答非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）。樂普生物在國內(nèi)開展CG0070針對NMIBC患者及實(shí)體瘤患者的I期橋接臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，和普特利單抗的聯(lián)用已獲得國家藥監(jiān)局的IND批件，即將啟動(dòng)臨床試驗(yàn)。

結(jié)語

但縱使樂普生物有如此多的潛在重磅、如此多的先進(jìn)療法，卻仍舊無法獲得市場的芳心。成立之初背靠樂普醫(yī)療的樂普生物是并不差錢的，但公司整體卻并沒有創(chuàng)新藥資產(chǎn)，只能算作一個(gè)空殼。于是，“不差錢”的樂普生物選擇用“買買買”的策略解決問題?？赡苷怯捎谶@樣的“買買買”讓市場對其自身實(shí)力產(chǎn)生了質(zhì)疑，樂普生物急需用一場酣暢淋漓的勝利來證明自己。

參考資料

1、樂普生物官網(wǎng)、公告、年報(bào)等

2、華創(chuàng)證券研報(bào)

3、《手握新型ADC、TCE多抗的天命Biotech》，瞪羚社，2024-08-25

4、《兩度折價(jià)融資，樂普生物被資本市場“嫌棄”的半生》，醫(yī)曜，2024-06-28

5、《樂普生物創(chuàng)新管線厚度增加，估值來到極低區(qū)域》，華爾街賣面窩，2024-8-22

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