第三代EGFR-TKI可能正在遭遇最強狙擊。

       奧希替尼在2024H1的銷(xiāo)售依舊強勁，全球銷(xiāo)售額為32億美元，排在所有抗腫瘤藥物的第五位。

       奧希替尼的專(zhuān)利期到2032年以后，但帶來(lái)最大的沖擊并不是me-too甚至me-better的同類(lèi)藥物們，更是來(lái)自于更前沿的對手。

       近日，強生的 EGFR-MET 雙抗Amivantamab（埃萬(wàn)妥單抗） 在最新的三期臨床研究中成功頭對頭擊敗了奧希替尼，這個(gè)可能意味著(zhù)以EGFR雙抗為首的新一代藥物即將崛起。

       市場(chǎng)投資者在過(guò)去常常思考奧希替尼耐藥后的機會(huì )，如今連帶作為EGFR-TKI的奧希替尼市場(chǎng)都有可能遭遇新一代療法的沖擊，不僅是埃萬(wàn)妥單抗，更多新型ADC療法也在沖擊這個(gè)市場(chǎng)，肺癌領(lǐng)域的格局變天將至。

       01

       擊敗肺癌藥王的迭代者

       據資料顯示，非小細胞肺癌占肺癌適應癥比例大約在85%左右。表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）突變亞型，在中國NSCLC人群中占到了40%~50%，獨占鰲頭。國內過(guò)去大量同肺癌斗爭的研發(fā)歷史，大部分是EGFR-TKI小分子靶向藥迭代的歷史，過(guò)去貝達藥業(yè)一代靶向藥埃克替尼帶領(lǐng)了中國創(chuàng )新藥走過(guò)了蠻荒時(shí)代，視角拉倒近十年，以?shī)W希替尼為代表的第三代把靶向藥橫空出世，橫掃肺癌適應癥市場(chǎng)，迅速完成了從后線(xiàn)到前線(xiàn)用藥的迭代。。

       2015年11月，奧希替尼獲美國FDA批準在美國首先上市。其在國內于2017年上市，并在國內納入醫保。2019年，其正式在國內獲批用于一線(xiàn)治療EGFR突變陽(yáng)性局部晚期或轉移性NSCLC。在國內，它2023年全年銷(xiāo)售額達到了70億元。作為對比，翰森醫藥的阿美替尼2023年銷(xiāo)售額為35億元，艾力斯的伏美替尼為20億元左右，奧希替尼遙遙領(lǐng)先。

       不過(guò)，在肺癌領(lǐng)域有兩個(gè)關(guān)鍵的未來(lái)走向問(wèn)題。一個(gè)是奧希替尼耐藥后的后線(xiàn)治療，一個(gè)是未來(lái)小分子靶向藥的聯(lián)用問(wèn)題。

       關(guān)于第一點(diǎn)，現在不管是國內還是國外，都在尋求突破。國內方面，最近幾日上市的同源康醫藥，其核心管線(xiàn)——氘代小分子TKI抑制劑TY-9591已經(jīng)在2022年開(kāi)啟了臨床III期——頭對頭奧希替尼，劍指肺癌藥王。與奧希替尼相比，TY-9591的顯著(zhù)差別之一在于藥代動(dòng)力學(xué)特性，穩定性更強，同時(shí)能顯著(zhù)減少有毒代謝物AZD5104的產(chǎn)生（降低60%），毒副作用相應減少，同時(shí)顯著(zhù)增加TY-9591體內暴露量(比奧希替尼高73%)。

       TY-9591將會(huì )于2025年遞交上市申請。該藥被視為奧希替尼耐藥后進(jìn)行后線(xiàn)治療的新希望。

       當然，除了TY-9591這種算是四代EGFR-TKI之外，奧希替尼也在尋求不同的方式來(lái)解決耐藥性問(wèn)題，包括篩選不同的耐藥突變基因類(lèi)型進(jìn)行相應的小分子抑制劑的聯(lián)用，以圖逆轉奧希替尼的耐藥問(wèn)題。

       但是，如果把格局放大，耐藥后的后線(xiàn)治療，也許可以通過(guò)與免疫亦或者ADC療法一起解決。小分子和新一代的免疫療法聯(lián)用，不僅可以解決耐藥問(wèn)題，還可以直接拓展到前線(xiàn)用藥，不僅大大增加雙抗的市場(chǎng)空間，而且順利讓雙抗和三代TKI抑制劑成為黃金搭檔，為NSCLC帶來(lái)新的療法。

       強生的Amivantamab（埃萬(wàn)妥單抗）是EGFR-MET的雙特異性抗體，它與另一種第三代靶向藥拉澤替尼（韓國柳韓洋行研發(fā)、強生生產(chǎn)）在MARIPOSA這全球多中心的三期臨床中與奧希替尼展開(kāi)了頭對頭對決。

       這場(chǎng)臨床試驗中，1074名患者以2：2：1隨機分配，429名患者用雙抗和拉澤替尼聯(lián)用，429名患者用拉澤替尼，另外216名患者用奧希替尼。研究的主要終點(diǎn)是埃萬(wàn)妥單抗+拉澤替尼組與奧希替尼組的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。

       如圖所示，ASCO大會(huì )上發(fā)布了主要臨床研究結果。在最后的試驗主要終點(diǎn)上，可以看到PFS上較為明顯的曲線(xiàn)差異。埃萬(wàn)妥單抗+拉澤替尼組的中位PFS為23.7個(gè)月，而奧希替尼組為16.6個(gè)月，18個(gè)月和24個(gè)月PFS率分別為60% vs 48%和48% vs 34%。

       之后，在近日的WCLC 2024 大會(huì )上，強生公布了之后的隨訪(fǎng)OS數據，更加體現了聯(lián)用療法的顯著(zhù)優(yōu)勢。Amivantamab+拉澤替尼組的中位OS還未達到，而奧希替尼組的中位OS為37.3個(gè)月。而在24個(gè)月時(shí)，Amivantamab+拉澤替尼組和奧希替尼組的存活率分別為75%和70%；36個(gè)月時(shí)的相應值分別為61%和53%。

       鑒于該療法的顯著(zhù)優(yōu)勢，8月19日，FDA批準amivantamab聯(lián)合拉澤替尼聯(lián)合用于具有表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）外顯子19缺失或外顯子21 L858R置換突變的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者的一線(xiàn)治療。

       多抗聯(lián)用的三代TKI抑制劑迭代單一TKI抑制劑的時(shí)代，就此到來(lái)。

       02

       雙抗——肺癌治療的新時(shí)代

       雖然，強生的埃萬(wàn)妥的單抗這款藥已經(jīng)上市好幾年（2021年5就獲得FDA加速批準），用于EGFR 20外顯子插入突變NSCLC成人患者的鉑類(lèi)治療進(jìn)展后的治療，在當時(shí)是全球首 款獲批用于治療實(shí)體瘤的雙抗，也是基于其II期臨床不錯的研究數據，但這幾年的商業(yè)化成績(jì)一直不算特別驚艷（適應癥較小的問(wèn)題）。

       但強生卻對其非常有信心，2023年12月，強生在投資者日上表示：埃萬(wàn)妥單抗在肺部疾病組合的銷(xiāo)售峰值為50億美元，在一線(xiàn)的市占率劍指 50%。如今在其頭對頭擊敗奧希替尼，以其強生在全球的商業(yè)化渠道布局，達到這個(gè)數字已經(jīng)不是困難的事情。

       當然，現在這個(gè)數據已經(jīng)有了這么大的確定性之后，也許我們應該把眼光從面前的軌道拓寬到整個(gè)市場(chǎng)的曠野，看到現在市面上雙抗對三代靶向藥在NSCLC市場(chǎng)的沖擊力。

       其中最值得一提的，自然是康方的AK112。作為PD-1和VEGF雙抗，AK112主打的就復合免疫療法。今年5月，它的臨床III期數據公布，也伴隨著(zhù)股價(jià)的大起大落，最后結果大多數投資者也看到，它獲得了化療聯(lián)用后線(xiàn)治療非小細胞肺癌后，又迅速在國際多中心III期臨床頭對頭中擊敗了藥王K藥，不僅在5月底光速獲批后線(xiàn)治療NSCLC，更在今年七月底直接獲批一線(xiàn)治療NSCLC。

       康方的銷(xiāo)售模型可以根據之前民生證券研究所的model進(jìn)行拆解。最后的銷(xiāo)售額預測上，NSCLC耐藥的后線(xiàn)適應癥銷(xiāo)售峰值可以達到26.15億元，而其總的銷(xiāo)售峰值，將在2030年達到81.5億元。但是，該銷(xiāo)售額峰值都進(jìn)行了研發(fā)成功系數的折價(jià)，而現在該藥臨床III期成功已經(jīng)成為了確定事件，如果不進(jìn)行折價(jià)，那么其2030年的銷(xiāo)售峰值將達到87.4億元。

       02

       多樣化治療是未來(lái)

       對于NSCLC而言，從前的三代靶向藥單藥治療大大延續了患者的生存期，但治療藥物種類(lèi)較為單一。而在未來(lái)，肺癌領(lǐng)域靶點(diǎn)一方面需要拓寬，EGFR突變的人群在中國只有一半不到，剩下的患者也需要活下去的機會(huì )。免疫治療和三代靶向藥一起使用，確實(shí)能打出不錯的戰績(jì)，而新型ADC的出現，也為肺癌治療領(lǐng)域的格局變化帶來(lái)了更多的變數。

       Her2、Trop2、Her3、c-Met這幾個(gè)熱門(mén)靶點(diǎn)的ADC，目前在肺癌領(lǐng)域的進(jìn)展頗豐。

       NSCLC患者中HER2突變、HER2擴展、HER2過(guò)表達的發(fā)生率分別為1%~6.7%、2%~22%、7.7%~23%。靶向HER2的ADC是最早開(kāi)始商業(yè)化的靶點(diǎn)之一，也是目前商業(yè)化最成功的靶點(diǎn)。當時(shí)DS-8201在遇到營(yíng)收的平臺期后能夠繼續爬坡，便是有賴(lài)于2022年NSCLC適應癥的獲批。

       雖然HER2對于NSCLC來(lái)說(shuō)可能突變概率并不如EGFR那么高，但ADC藥物的靶點(diǎn)在不斷拓寬，對不同突變的NSCLC，總有一款ADC能夠精準狙擊。

       Telisotuzumab Vedotin（ABBV-399)便是針對肺癌ADC中的rising star之一。ABBV-399主要靶向c-MET，與強生雙抗的其中一個(gè)抗體相同，c-Met蛋白過(guò)表達在NSCLC中比例為13.7%-63.7%，靶向藥經(jīng)治的EGFR突變的晚期非小細胞肺癌患者中c-Met蛋白過(guò)表達的發(fā)生率為30.4%～37.0%，并且c-Met蛋白過(guò)表達與預后不良相關(guān)（數據源于2022年版非小細胞肺癌MET臨床檢測中國專(zhuān)家共識）。

       2022年1月，ABBV-399被FDA授予了突破性療法資格，用于治療晚期或轉移性鉑類(lèi)治療后進(jìn)展的c-Met高表達EGFR野生型非鱗狀NSCLC患者。其III期M18-868臨床研究預計將于2025年6月完成。

       根據其2023年11月底宣布的ABBV-399單臂II期LUMINOSITY試驗的結果，在可評估療效的122人中，非鱗狀EGFR野生型組的ORR為36.5%，c-Met高組的ORR則達到了52.2%。

       當然，ADC領(lǐng)域的治療，自然少不了這個(gè)ADC領(lǐng)域的先驅第一三共。目前，其在肺癌領(lǐng)域值得期待的管線(xiàn)為U3-1402，目前已經(jīng)開(kāi)始了全球多中心臨床試驗。UE-1402的靶點(diǎn)為HER3，HER3 在約 83% 的原發(fā)性 NSCLC 中表達，也是NSCLC中難得的優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)。

       而MK-2870（即科倫博泰的skb264）的靶向則是trop2，可以說(shuō)是目前ADC領(lǐng)域第二火熱的靶點(diǎn)，該靶點(diǎn)的天花板不會(huì )比HER2更低，可以布局的適應癥更加多樣化。2023年10月，其啟動(dòng)了針對NSCLC的全球III期臨床。

       結語(yǔ)：非小細胞肺癌的治療這二十年，是從單一化走向多樣化，從單藥走向聯(lián)用的過(guò)程。過(guò)去第一代TKI抑制劑的出現打破了化療的困局，而后在TKI抑制劑上不斷迭代，出現了第二代和第三代抑制劑，再后來(lái)是PD-1的出現讓免疫療法進(jìn)入了肺癌治療。

       現在，早已經(jīng)不是小分子抑制劑壟斷肺癌市場(chǎng)的時(shí)代，這個(gè)時(shí)代有多抗，有ADC，有許多聯(lián)用的排列組合，它們互相交織成為治療矩陣，共同為肺癌患者治療提供了更多可能，也為這個(gè)市場(chǎng)打開(kāi)了更加多元化空間。