潮平兩岸闊。
這是對當前亞盛醫藥的形象寫(xiě)照。
過(guò)去幾年，亞盛在尋找一個(gè)艱難的平衡點(diǎn)，如何推進(jìn)核心管線(xiàn)海外臨床，又不至于過(guò)快消耗現金。于是，這家慢熱型Biotech，每踏出一個(gè)腳印后，都有一個(gè)蓄勢期。
直到國內小分子腫瘤藥的最大BD改變一切（詳見(jiàn)2024年6月《小分子創(chuàng )紀錄BD》）。亞盛已收到武田制藥的7.2億元選擇權付款以及5.4億元股權投資款，在手現金超過(guò)18億元，而且向前一路上都是觸發(fā)爆金幣的節點(diǎn)。
現在我們已認識到生物科技具有重資本屬性，現金流照亮未來(lái)。
亞盛猛踩油門(mén)，7項全球注冊III期臨床試驗全面加速，耐立克（第三代BCR-ABL抑制劑）、APG-2575（Bcl-2 抑制劑）海外上市時(shí)間表明確，第三個(gè)全球上市的產(chǎn)品以及下一代管線(xiàn)已揭開(kāi)面紗。
亞盛經(jīng)驗說(shuō)明，創(chuàng )新藥模式可通過(guò)出海跑通，Biotech也能進(jìn)入順風(fēng)局，從隨時(shí)間流逝而耗盡現金的路徑中跳出來(lái)，每前進(jìn)一步都能獲得爆金幣獎勵。
01
爆金幣之旅
從叫好到叫座，植根于管線(xiàn)的BIC實(shí)力，亞盛醫藥每年都是各大國際學(xué)術(shù)會(huì )議上的常客，驚艷的臨床數據不斷獲得全球認可。前路皆坦途，亞盛進(jìn)入自我強化的正循環(huán)，即將迎來(lái)哪些催化劑？
耐立克一個(gè)管飽
耐立克CML（慢性髓細胞白血病）預計2025年完成美國注冊III期臨床入組，2026年在美國遞交新藥上市申請，最快可在2026年獲批上市，然后由武田成熟的血液瘤銷(xiāo)售團隊推動(dòng)海外商業(yè)化，12億美元的選擇權行使費+額外里程碑付款，以及年銷(xiāo)售額兩位數百分比的遞增銷(xiāo)售分成將逐步兌現。
耐立克一個(gè)藥即可讓亞盛管飽。
耐立克是潛在10億美元分子，銷(xiāo)售峰值估計10-15億美元，國際上雙位數分成一般在11~19%之間，按中位數15%計算，那么亞盛在不投入銷(xiāo)售隊伍情況下，每年可分得凈收入1.5億-2.25億美元，足以跨越盈虧平衡線(xiàn)。
13億美元交易總額+0.75億美元股權投資（接近100億人民幣），再加上藥物生命周期內累計20多億美元銷(xiāo)售分成，耐立克將有望成為接近40億美元的全球產(chǎn)品。
赴美二次上市
亞盛已向美國證券交易委員會(huì )遞交F-1表格，計劃發(fā)售美國存托股份二次上市，有望成為第4家港美兩地上市的創(chuàng )新藥企，有利于拓寬融資渠道，深化全球創(chuàng )新戰略布局，邁向全新發(fā)展階段。在美上市的百濟神州、和黃醫藥、傳奇生物，均有藥物在美銷(xiāo)售。
準備迎接2575時(shí)刻
APG-2575是全球第2個(gè)、中國首 個(gè)進(jìn)入關(guān)鍵注冊臨床的Bcl-2選擇性抑制劑，憑借BIC潛力，有望實(shí)現對艾伯維Venetoclax的反超，具備海外大額BD的潛質(zhì)。
針對Bcl-2靶點(diǎn)，全球范圍內僅有Venetoclax獲批上市，2023年銷(xiāo)售額達到22.88億美元，但存在腫瘤溶解綜合征（TLS）及血細胞減少的嚴重副作用。APG-2575是具有不同機制、更具優(yōu)勢的新一代Bcl-2抑制劑，（非頭對頭）現有數據顯示其相比Venetoclax，療效更佳、毒性更低。低毒性對CLL/SLL（慢性淋巴細胞白血病╱小淋巴細胞淋巴瘤）患者非常重要，意味著(zhù)APG-2575有望應用于包括老年患者在內的更廣泛的患者群體。
APG-2575治療復發(fā)/難治性CLL/SLL將于今年內在國內遞交新藥上市申請，明年有望獲批上市。同時(shí)，APG-2575的4項全球注冊III期臨床試驗正在快速推進(jìn)，2026年完成治療經(jīng)治CLL/SLL美國注冊III期臨床入組，隨后在美國遞交新藥上市申請。
一線(xiàn)治療MDS（骨髓增生異常綜合征）是APG-2575的第4項注冊III期臨床研究，也是決勝Venetoclax的關(guān)鍵。
據廣發(fā)證券，MDS患病人群大，現有療法療效不足。MDS全球發(fā)病病例約 16-96萬(wàn)，僅美國 MDS 每年新發(fā)病例約4萬(wàn)例，相當于美國非小細胞肺癌新發(fā)病例人數的 21%。研究表明，阿扎胞苷作為初治中高危MDS 患者的首選治療方案，可以延長(cháng)患者的總生存期，但僅有20%~30%的患者能夠完全緩解，仍存在巨大的未滿(mǎn)足的臨床需求。
貧血是 MDS 疾病的重要癥狀，減少貧血和輸血是 MDS 疾病治療效果的重要指征。Venetoclax一線(xiàn)治療MDS早在2021年獲得FDA突破性療法認定，至今仍沒(méi)有進(jìn)展，可能安全性不過(guò)關(guān)。
如果APG-2575能夠突破MDS適應癥，將直道超車(chē)Venetoclax。
02
下一代管線(xiàn)
創(chuàng )新藥企的理想狀態(tài)是核心產(chǎn)品梯隊遞補，中間沒(méi)有斷檔。在亞盛醫藥耐立克、APG-2575雙子星的后面，具有FIC潛力的MDM2-p53抑制劑APG-115、EED抑制劑APG-5918以及首 個(gè)進(jìn)入臨床的中國原研FAK/ALK/ROS1抑制劑APG-2449，開(kāi)始嶄露頭角。
APG-115在美國已處于臨床II期，有望加速進(jìn)入注冊III期臨床，成為亞盛第三個(gè)全球上市的產(chǎn)品。目前全球尚未有MDM2-p53抑制劑上市，APG-115是國內首 個(gè)進(jìn)入臨床的MDM2-p53抑制劑。
APG-115橫跨血液瘤、實(shí)體瘤，其潛在適應癥的廣譜性有望在成藥后成為重磅炸 彈。ACC（腺樣囊性癌 ）、MPNST（惡性外周神經(jīng)鞘膜瘤）目前缺乏有效治療方案，APG-115針對這兩種疾病的積極臨床數據都獲得國際學(xué)術(shù)會(huì )議口頭報告。APG-115已獲得FDA授予兩項兒童罕見(jiàn)病資格認證，用于治療神經(jīng)母細胞瘤及視網(wǎng)膜母細胞瘤。
解決未滿(mǎn)足的臨床需求，將成為APG-115國際化的敲門(mén)磚。
One more thing，下一代管線(xiàn)終于震撼亮相了。
APG-265 （MDM2蛋白降解劑）早在3年前已出現于亞盛2021年中報，但一直都引而不發(fā)。現在，亞盛有余力全面推動(dòng)蛋白降解劑的研發(fā)進(jìn)度。
靶向蛋白降解劑的基本原理是使用雙功能小分子，通過(guò)泛素-蛋白酶體系統誘導靶蛋白的泛素化，進(jìn)而實(shí)現靶蛋白降解。
亞盛基于對異雙功能分子及連接酶生物學(xué)的深入了解，能夠開(kāi)發(fā)出靶向難成藥靶點(diǎn)的蛋白降解劑，比臨床開(kāi)發(fā)中的其他降解劑表現出更少的脫靶效應，并且有望克服小分子抑制劑的耐藥性問(wèn)題。
亞盛首 個(gè)靶向蛋白降解劑候選藥物為APG-265，靶向p53-MDM2通路，相當于A(yíng)PG-115升級版。APG-265由亞盛醫藥共同創(chuàng )始人兼首席科學(xué)顧問(wèn)王少萌博士開(kāi)發(fā)，能夠有效誘導MDM2快速降解，在小鼠異種移植的腫瘤模型中完全且持久地抑制腫瘤的生長(cháng)。
王少萌是蛋白降解劑領(lǐng)域的大神級人物，提出設計并合成多款PROTAC降解劑。
針對難成藥靶點(diǎn)STAT3，王少萌團隊早在2019年便在Cancer Cell雜志上發(fā)表利用PROTAC設計出體內外均能特異性降解癌細胞中STAT3蛋白的新型小分子，這項開(kāi)創(chuàng )性研究標志著(zhù)在癌癥治療領(lǐng)域，向長(cháng)期難以攻克的靶點(diǎn)發(fā)起挑戰的大門(mén)已經(jīng)被打開(kāi)。
如今，亞盛蛋白降解劑的大門(mén)也徐徐打開(kāi)，主攻這種新分子類(lèi)型，也是延續楊大俊“在更多無(wú)藥可醫的領(lǐng)域釋放臨床價(jià)值”的一貫思路。
亞盛正在開(kāi)發(fā)一種Bcl-xL蛋白降解劑，表現出良好活性并且血小板毒性水平低，預計將在今年底亮相。
楊大俊是在高考制度恢復后的首次全國統考考上的大學(xué)，在校期間曾參與創(chuàng )辦兩本全國性的醫學(xué)期刊。當年這位蹬著(zhù)自行車(chē)、后座綁著(zhù)一摞厚厚期刊的青年一抬頭，已投身創(chuàng )新藥領(lǐng)域30余年，而亞盛醫藥成立已有15年。
在這凜冽的寒冬，才能體會(huì )到亞盛的國際化有多么不容易，雖難猶進(jìn)，這也激勵著(zhù)同行們不要放棄。
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