近日（8月21日），加科思發(fā)布一則2023中期報告及2023年度報告的補充公告，公司已決終止JSHP2變構抑制劑JAB-3068的臨床開(kāi)發(fā)。
JAB-3068是全球第二個(gè)進(jìn)入臨床階段的SHP2抑制劑，此前已推進(jìn)至臨床II期階段。
SHP2和KRAS一樣，曾都是難以成藥的靶點(diǎn)，目前依舊沒(méi)有任何SHP2抑制劑獲得批準上市。雖然加科思放棄了JAB-3068，但是已經(jīng)把另外一款SHP2抑制劑JAB-3312推到全球領(lǐng)先的位置，通過(guò)與KRAS G12C抑制劑的聯(lián)用，有望成為第一家推出全球第一款上市SHP2抑制劑的制藥公司。
頻遭大藥企退貨
SHP2是一種非受體蛋白酪氨酸磷酸酶，SHP2在受生長(cháng)因子、細胞因子和整合素受體調節的細胞信號轉導下游發(fā)揮重要作用，并參與包括細胞存活、增殖和遷移在內的細胞過(guò)程。
作為連接多個(gè)細胞內致癌信號通路的重要樞紐，SHP2成為了一個(gè)極具前景的治療靶點(diǎn)，吸引了國內外多家藥企布局研發(fā)。賽諾菲、艾伯維、百時(shí)美施貴寶、基因泰克等多家大藥企紛紛與開(kāi)發(fā)SHP2抑制劑的Biotech公司達成合作。
不過(guò)，這種熱情來(lái)的快退的也快，過(guò)去兩年時(shí)間內，這些藥企們已經(jīng)又相繼撤出，終止合作協(xié)議。終止原因，要么是基于“投資組合審查和優(yōu)先排序（賽諾菲、艾伯維），要么是根本沒(méi)有理由（基因泰克）。去年10月，被賽諾菲退貨的RMC-4630已被Revolution公司停止開(kāi)發(fā)。
不論是終止合作，還是停止開(kāi)發(fā)，都釋放了SHP2抑制劑開(kāi)發(fā)似乎并不是非常樂(lè )觀(guān)的一個(gè)信號。
上市路徑是聯(lián)用
SHP2本身并非是腫瘤的驅動(dòng)因素，作為單一藥物的治療活性有限，這最早在諾華的SHP2抑制劑TNO155得到應證。根據2021年ASCO年會(huì )上報告的一Ⅰ期臨床數據，TNO155在成年晚期實(shí)體瘤患者中的客觀(guān)緩解率為0%。
因此后續的SHP2抑制劑開(kāi)發(fā)基本都集中在聯(lián)合用藥上，包括MEK抑制劑、ERK抑制劑、EGFR抑制劑、PD-1抑制劑等。
從目前披露的臨床數據看來(lái)，與KRAS G12C抑制劑的聯(lián)用是SHP2抑制劑體現臨床獲益、也是最有希望走向監管的可行路徑。
加科思是最有望將SHP2抑制劑+KRAS G12C抑制劑聯(lián)合用藥方案推上市的公司。
加科思開(kāi)發(fā)了兩款SHP2抑制劑，JAB-3312是JAB-3068的升級版，屬于第二代SHP2抑制劑，具有比第一代分子更高的活性。在SHP2酶活性檢測中，JAB-3068的IC50為25.8nM，而JAB-3312的IC50為1~2nM，相差近20倍。在兩屆的ASCO上，加科思都報告了JAB-3312非常亮眼的臨床數據。
2023年ASCO上報告的聯(lián)用治療非小細胞肺癌的I/IIa期臨床數據顯示，在所有劑量組的晚期非小細胞肺癌患者中，JAB-21822（KRAS G12C抑制劑）+JAB-3312兩藥聯(lián)合的ORR（客觀(guān)緩解率）達到65.5%（38/58），DCR（疾病控制率）100% 。
在今年ASCO會(huì )議聯(lián)用治療非小細胞肺癌的II期臨床數據，194例NSCLC患者中，聯(lián)用組合的客觀(guān)緩解率（ORR）為64.7%，疾病控制率（DCR）為93.1%，中位PFS為12.2個(gè)月。其中最 佳劑量組的ORR達到了77.4%。
JAB-3312目前是全球進(jìn)展最為領(lǐng)先的SHP2抑制劑，今年2月，JAB-3312與JAB-21822聯(lián)合用藥的Ⅲ期臨床試驗在國內獲得批準，這也是全球首 個(gè)獲批進(jìn)入Ⅲ期注冊性臨床研究的SHP2抑制劑。
參考出處：
https://www.jacobiopharma.com/cn/news/Jacobio_Completes_First_Patient_Dosage_in_the_Phase_III_Clinical_Trial_of_JAB-3312_in_Combination_with_Glecirasib
加科思終止SHP2抑制劑JAB-3068臨床開(kāi)發(fā)
KRAS+SHP2抑制劑，86.7%的ORR
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