紡錘體組裝是決定染色體精確分離的重要前提，是有絲分裂/減數分裂的關(guān)鍵事件之一。紡錘體組裝過(guò)程主要包括紡錘體微管聚合以及紡錘體雙極化（spindle bipolarization）。紡錘體微管聚合啟動(dòng)后，伴隨一系列形態(tài)變化，最終形成雙極狀紡錘體，這一過(guò)程被稱(chēng)為紡錘體雙極化。雙極化異常會(huì )導致紡錘體組裝失敗、破壞有絲分裂/減數分裂、引起細胞/卵子發(fā)育異常。
與有絲分裂細胞相比，人卵母細胞紡錘體組裝機制存在特殊性，但研究尚處于起步階段，有諸多未解之謎。2016年，復旦大學(xué)生物醫學(xué)研究院王磊/桑慶團隊在 NEJM 發(fā)表論文，發(fā)現靈長(cháng)類(lèi)特異β-微管蛋白TUBB8是人卵紡錘體的主要成員，其功能缺陷導致人卵成熟障礙，揭示了人卵紡錘體組成的獨特性；2022年，該團隊在 Science 發(fā)表論文，又發(fā)現了人卵中存在前所未知的微管組織中心-huoMTOC，發(fā)揮聚合紡錘體微管的作用從而啟動(dòng)紡錘體的組裝，進(jìn)一步說(shuō)明人卵紡錘體的獨特之處。
然而，紡錘體微管聚合啟動(dòng)之后，最終雙極狀紡錘體是如何形成的？紡錘體雙極化過(guò)程中有哪些關(guān)鍵分子參與？雙極化異常又將如何導致生殖障礙發(fā)生？這些科學(xué)問(wèn)題的答案一直未知。
2024年8月23日，復旦大學(xué)生物醫學(xué)研究院王磊/桑慶/武田宇團隊聯(lián)合上海交通大學(xué)附屬?lài)H和平婦幼保健院李文團隊，在 Science 期刊發(fā)表了題為：Mechanisms of minor pole-mediated spindle bipolarization in human oocytes 的研究論文。
該研究發(fā)現，人卵紡錘體微管聚合啟動(dòng)后，會(huì )經(jīng)歷一段較長(cháng)時(shí)間的 “多極紡錘體”（Multipolar spindle）階段，而后才形成雙極狀紡錘體，同時(shí)發(fā)現了調控紡錘體雙極化的關(guān)鍵蛋白，并在臨床多個(gè)卵子和胚胎發(fā)育異常患者中鑒定到編碼這些關(guān)鍵蛋白的基因存在突變，從而揭示了人卵紡錘體雙極化的獨特生理病理機制。
首先，研究團隊通過(guò)免疫熒光和活細胞時(shí)間序列成像，對減數分裂開(kāi)始后的人卵紡錘體組裝過(guò)程進(jìn)行了高分辨實(shí)時(shí)觀(guān)察。結果顯示，人卵母細胞核膜破裂之后，染色體動(dòng)粒會(huì )相聚成簇。隨后，新生微管負端在動(dòng)粒附近聚合并初步形成紡錘體的極，將其命名為“小極（Minor pole）”。在第一次減數分裂前中期，多個(gè)“小極”組裝形成典型的“多極紡錘體”，多極紡錘體狀態(tài)持續長(cháng)達7-9個(gè)小時(shí)。在此期間，小極的數目逐漸增多并聚集，直到第一次減數分裂中期形成兩個(gè)“大極（Major pole）”，最終完成紡錘體雙極化過(guò)程-多極紡錘體轉變?yōu)殡p極紡錘體。以上過(guò)程與有絲分裂及其他哺乳動(dòng)物卵母細胞的紡錘體雙極化過(guò)程截然不同，進(jìn)一步展現出人卵紡錘體組裝的獨特機制。
研究團隊通過(guò)篩選發(fā)現，3種蛋白（HAUS6、KIF11和KIF18A）的缺失會(huì )導致人卵紡錘體雙極化失敗：HAUS6通過(guò)促進(jìn)微管的擴增為紡錘體雙極化提供物質(zhì)基礎；KIF11通過(guò)調控微管間的交聯(lián)和相對滑動(dòng)實(shí)現紡錘體的雙向延伸；KIF18A通過(guò)抑制微管的過(guò)度生長(cháng)維持紡錘體的穩定性。這3種蛋白相互配合，在人卵紡錘體雙極化建立過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。最后在卵子和胚胎發(fā)育異常患者中進(jìn)行突變篩查，發(fā)現多達11位患者分別攜帶HAUS6, KIF11或KIF18A的致病突變，這些突變位點(diǎn)會(huì )引起不同程度的紡錘體雙極化異常，從而導致卵母細胞成熟障礙、受精失敗及早期胚胎發(fā)育停滯。
綜上所述，該研究首次揭示了人卵紡錘體雙極化的生理機制，發(fā)現“多極紡錘體”是人卵紡錘體雙極化過(guò)程中必經(jīng)的生理狀態(tài)，明確了調控此過(guò)程的關(guān)鍵蛋白；同時(shí)，發(fā)現關(guān)鍵基因突變導致雙極化異常引起卵子和胚胎發(fā)育障礙的病理機制。研究為人卵紡錘體組裝過(guò)程提供了全新認識，并為臨床生殖障礙疾病的診療提供理論依據。
復旦大學(xué)生物醫學(xué)研究院王磊、桑慶及上海交通大學(xué)附屬?lài)H和平婦幼保健院李文為論文共同通訊作者。復旦大學(xué)生物醫學(xué)研究院武田宇和羅宇茜、上海交通大學(xué)附屬?lài)H和平婦幼保健院章美玲及上海市生物醫藥技術(shù)研究院陳標榜為論文共同第一作者。此外，上海集愛(ài)遺傳與不育診療中心孫曉溪，上海交通大學(xué)附屬第九人民醫院生殖中心匡延平，復旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫院金莉萍，河北醫科大學(xué)第二醫院郝桂敏，西北婦女兒童醫院師娟子及廣西壯族自治區生殖醫院牛向麗也參與了該項研究。
論文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.ado1022
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