Cell子刊：沈柏用團隊等開(kāi)發(fā)循環(huán)腫瘤細胞來(lái)源的胰腺癌模型，發(fā)現胰腺癌治療新靶點(diǎn)

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來(lái)源：生物世界

2024-08-23

胰腺癌，包括其最常見(jiàn)的形式胰腺導管腺癌（PDAC），是一種極度致命的疾病，其特征是廣泛轉移。目前針對PDAC的治療幾乎無(wú)法帶來(lái)任何長(cháng)期生存益處，預計到2030年，PDAC可能成為癌癥相關(guān)死亡的第二大主要原因。

胰腺癌，包括其最常見(jiàn)的形式胰腺導管腺癌（PDAC），是一種極度致命的疾病，其特征是廣泛轉移。目前針對PDAC的治療幾乎無(wú)法帶來(lái)任何長(cháng)期生存益處，預計到2030年，PDAC可能成為癌癥相關(guān)死亡的第二大主要原因。

為應對這一緊迫挑戰，我們需要開(kāi)發(fā)可行的、患者來(lái)源的及臨床上適用的模型，以探索晚期PDAC生物學(xué)、轉移和對現行化療方案耐藥性的問(wèn)題。

2024年8月19日，上海交通大學(xué)公共衛生學(xué)院 Christopher Heeschen、上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬瑞金醫院沈柏用等人在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：CTC-derived pancreatic cancer models serve as research tools and are suitable for precision medicine approaches 的研究論文。

該研究表明，循環(huán)腫瘤細胞（CTC）能夠生成體外3D模型和高侵襲性的體內模型，用于晚期胰腺導管腺癌（PDAC）的功能和分子研究，并使用CTC來(lái)源的模型篩選確定了硬脂酰輔酶A去飽和酶（SCD1）是晚期PDAC的一個(gè)有前景的治療新靶點(diǎn)。這項研究強調了CTC來(lái)源的模型在揭示治療途徑以及最終推進(jìn)PDAC個(gè)性化護理方面的關(guān)鍵作用。

迄今為止，大多數PDAC患者來(lái)源的異種移植模型（PDX）和體外模型主要源自切除的腫瘤，而源自轉移性病變活檢的情況極為罕見(jiàn)。因此，這些模型主要捕捉了局部疾病的基本生物學(xué)特征，原位植入的PDX模型轉移潛力有限就反映了這一點(diǎn)。

鑒于大多數PDAC患者在晚期階段才被診斷出來(lái)，經(jīng)常死于轉移性擴散，因此迫切需要大規模開(kāi)發(fā)代表晚期PDAC的模型。之前的研究已經(jīng)證明，即使這些晚期PDAC模型源自已建立的細胞系，也會(huì )產(chǎn)生循環(huán)腫瘤細胞（CTC），對這類(lèi)細胞的研究對于潛在地提高癌癥患者的臨床結局至關(guān)重要。

然而，由于這些患者中的循環(huán)腫瘤細胞（CTC）數量少且活力有限，針對PDAC的CTC來(lái)源的模型的開(kāi)發(fā)一直具有挑戰性。

在這項最新研究中，研究團隊利用了一個(gè)創(chuàng )新的基于VAR2的平臺，旨在從所有胰腺導管腺癌（PDAC）患者（無(wú)論疾病處于何種階段）中獲取循環(huán)腫瘤細胞（CTC）。源自惡性瘧原蟲(chóng)的VAR2蛋白與癌胚硫酸軟骨素（ofCS）糖胺聚糖結合，這種糖胺聚糖在包括PDAC細胞在內的許多癌細胞上大量表達。

胰腺CTC含有獨特的循環(huán)癌癥干細胞子集，具有啟動(dòng)腫瘤生長(cháng)和轉移的潛力。因此，CTC可作為腫瘤材料的非侵入性來(lái)源，類(lèi)似于“液體活檢”。這對于PDAC患者尤其相關(guān)，因為獲取活檢材料也是一個(gè)挑戰，并且治療后的連續活檢基本上不可行。

研究團隊從晚期PDAC患者中獲得的循環(huán)腫瘤細胞（CTC）模型在功能上與傳統的患者來(lái)源異種移植（PDX）模型不同，前者其包含了廣泛的癌細胞，特別是具有高自我更新和致瘤能力的CXCR4⁺循環(huán)腫瘤干細胞（circCSC），能夠從單個(gè)細胞在免疫缺陷小鼠中誘導腫瘤形成。

為了證明這些模型的轉化相關(guān)性，研究團隊使用靶向干性的化合物進(jìn)行了藥物篩選，其中確定并驗證了≈（SCD1）是晚期PDAC的一個(gè)有前景的新靶點(diǎn)。

這些發(fā)現表明，CTC來(lái)源的PDAC模型對于增進(jìn)我們對PDAC的理解至關(guān)重要，因為它們能夠從晚期PDAC中分離和擴增侵襲性癌癥細胞/干細胞，用于生物學(xué)研究和精準醫學(xué)。這些模型應有助于為這種致命疾病開(kāi)發(fā)更有效的治療方法，并能夠跟蹤治療反應和優(yōu)化治療選擇。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00413-0

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