哪里才是GLP-1的下一城？

       在不斷的產(chǎn)品迭代和市場(chǎng)競爭普及的背景下，諾和諾德的司美格魯肽已經(jīng)明顯感受到了來(lái)自禮來(lái)以替爾泊肽為首的產(chǎn)品組合壓力。這不禁讓投資者思考，當人們對減重的絕 對值顆粒度脫敏之后，巨頭如何鞏固和爭奪這碩大的代謝份額？

       幾乎所有的言論都指向“如何更健康的減重”。而其中，肌肉保護更是成為創(chuàng )新浪潮的“風(fēng)暴眼”，禮來(lái)用真金白銀收購Versanis和投資BioAge Labs預示了這一趨勢。

       在遙遠的大洋彼岸，一家中國B(niǎo)iotech的表現，也在牽動(dòng)GLP-1巨頭們乃至全球市場(chǎng)投資者的目光。

       8月19日，來(lái)凱醫藥公布2024H1業(yè)績(jì)報告并舉行了中期業(yè)績(jì)說(shuō)明會(huì )。公司貫徹了高效資金運用、聚焦核心管線(xiàn)的策略，目前現金及存款余額足夠支持公司未來(lái)兩年的運營(yíng)。

       用“麻雀雖小，五臟俱全，雙翼漸豐”來(lái)形容來(lái)凱醫藥可謂恰當，盡管目前公司市值較小，但體內積蓄著(zhù)成長(cháng)為雄鷹的管線(xiàn)力量，分別是已經(jīng)進(jìn)入臨床階段有望成為GLP-1最 佳減重伴侶的ActRII抗體LAE102、手握三期臨床劍指乳腺癌&前列腺癌兩大適應癥的AKT抑制劑LAE002。

       2024H1在管線(xiàn)聚焦策略高效執行下，來(lái)凱醫藥這兩大管線(xiàn)在報告期內取得了超預期的進(jìn)展，LAE102在2024年6月完成首例受試者給藥并成為全球首 個(gè)進(jìn)入臨床的ActRIIA抗體，而LAE002則是在2024年5月完成了HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌三期臨床的首例患者入組，兩大管線(xiàn)臨床推進(jìn)速度比公司原計劃有了極大的提前。

       更令投資者矚目的是，來(lái)凱醫藥憑借著(zhù)自身對ActRII領(lǐng)域的深厚研究積累，在推進(jìn)LAE102進(jìn)入臨床的同時(shí)公司還構建起了圍繞ActRII通路新藥研發(fā)平臺，產(chǎn)品組合包括LAE103（ActRIIB抗體）和LAE123（ActRIIA/IIB雙靶點(diǎn)抑制劑）等。

       01

       “減重伴侶”價(jià)值水漲船高

       縱覽過(guò)去60個(gè)交易日，來(lái)凱醫藥的股價(jià)/市值受到ActRIIA抗體LAE102進(jìn)展刺激而出現較大的波幅，可見(jiàn)市場(chǎng)投資者對于該管線(xiàn)預期、進(jìn)展及成敗擁有高度的敏感性。

       毫無(wú)疑問(wèn)，這很大程度歸功于GLP-1類(lèi)藥物強大的覆蓋人群&放量速度，間接性的推動(dòng)了“減重伴侶”藥物管線(xiàn)價(jià)值的水漲船高。

       GlobalData指出：GLP-1受體激動(dòng)劑市場(chǎng)正以“前所未有的”速度增長(cháng)，2023年GLP-1受體激動(dòng)劑在美國、法國、西班牙、德國、意大利、日本和英國七個(gè)主要市場(chǎng)的銷(xiāo)售額為250億美元，預計2033年其市場(chǎng)價(jià)值將超過(guò)1110億美元。

       GLP-1的市場(chǎng)張力有多恐怖？

       K藥從100億美元銷(xiāo)售額到200億美元用了3年的時(shí)間，而司美格魯肽實(shí)現這樣的跨越僅用1年。同時(shí)其潛力遠未被開(kāi)發(fā)，諾和諾德財報指出：截至2023年5月，GLP-1類(lèi)藥物處方量滲透率僅5.5%，仍有巨大的開(kāi)發(fā)潛力。

       但對于諾和諾德、禮來(lái)而言，GLP-1類(lèi)藥物帶來(lái)的副作用是不可忽視的。海外分析師預計2024年，GLP-1減肥市場(chǎng)分別由諾和諾德、禮來(lái)各占50%市場(chǎng)份額。無(wú)論是司美格魯肽還是替爾泊肽，在68周長(cháng)期的臨床隨訪(fǎng)中都觀(guān)察到患者的肌肉流失，司美格魯肽平均8.36kg的脂肪體重下降伴隨著(zhù)5.26kg瘦體重的下降，替爾泊肽33.9%脂肪體重的下降伴隨著(zhù)10.9%的瘦體重下降，這意味著(zhù)使用GLP-1藥物減去的體重中總是會(huì )伴隨著(zhù)大約25%~40%的肌肉流失。

       肌肉流失的危害，正在堅硬地給GLP-1兩大類(lèi)主力使用人群帶來(lái)沖擊。

       Healthline今年5月發(fā)文：GLP-1藥物使體重迅速減輕，會(huì )導致肌肉流失，骨密度降低，導致肌少癥，而過(guò)去肌少癥通常與衰老有關(guān)。值得注意的是，從糖尿病的維度看（肥胖是引發(fā)糖尿病的高危因素），全球5.37億成年人患有糖尿病，有國外研究顯示：糖尿病患者中，合并超重/肥胖者比例高達65.3%。其中，全球中老年糖尿病患者占比大約20%，可以推算這一類(lèi)中老年糖尿病合并肥胖患者超過(guò)0.7億人（還未考慮肥胖但潛在糖尿病高危的中老年患者），服用GLP-1快速減重將加大這類(lèi)人群患骨質(zhì)疏松癥、發(fā)生骨折殘疾、免疫力降低等風(fēng)險，嚴重者危及生命。

       使用GLP-1快速減重導致肌肉流失負反饋的，還有近來(lái)被熱議的“司美格魯肽臉”，在減重過(guò)程中人臉部彈性蛋白含量下降，同時(shí)皮下脂肪和肌肉大幅減少，會(huì )使臉部失去支撐產(chǎn)生皺紋和皮膚松弛。如今，大量女性甚至部分男性因“醫美”或“改善容貌”需求利用GLP-1藥物達到目的，在美國“司美格魯肽臉”后遺癥更是讓面部提升手術(shù)量同比增長(cháng)約8%；試問(wèn)如果能夠通過(guò)“GLP-1+伴侶X”的組合規避，誰(shuí)又愿意去動(dòng)刀呢？

       不難看出，中老年肥胖人群、愛(ài)美女性及男性群體占當前全球肥胖人群并不在少數，這將成為減重伴侶的首要目標群體，潛力巨大。

       已經(jīng)入局的巨頭禮來(lái)，以及眾多MNC巨頭，未來(lái)將成為推動(dòng)減重伴侶市場(chǎng)教育的重要力量。

       推動(dòng)GLP-1聯(lián)合以ActRIIA/B靶點(diǎn)為首的伴侶藥物，對禮來(lái)提升GLP-1產(chǎn)品組合總量規模、發(fā)揮GLP-1產(chǎn)品擴圍邊際效應等十分有利。

       目前使用司美格魯肽、替爾泊肽停藥反彈具備大量的臨床數據支撐，大量人群在反復使用GLP-1減重，無(wú)形之中不僅提升了體脂率，還加快了肌肉的流失。那么如果使用GLP-1+ActRII組合將有望更好的解決肌肉過(guò)快流失的問(wèn)題；其次，GLP-1+ActRII用藥組合已有臨床數據證明能夠實(shí)現真正的減脂增肌，這對于現有的GLP-1使用者以及潛在擔憂(yōu)使用GLP-1增加身體風(fēng)險的人群非常有吸引力。

       GLP-1已經(jīng)成為超級重磅炸 彈，“打包”推廣減重伴侶藥物對于禮來(lái)這樣的MNC來(lái)說(shuō)是相互成就的雙贏(yíng)結果；一來(lái)減重伴侶能夠鞏固GLP-1藥物的市場(chǎng)地位和生命周期，二來(lái)充分利用現有GLP-1藥物覆蓋患者的影響力去推廣組合藥物，大概率可派生一個(gè)數十億美元的新重磅炸 彈。最典型的例子莫過(guò)于默沙東K藥，在占位了各大腫瘤適應癥一線(xiàn)免疫治療藥物后，利用K藥免疫基石的影響力聯(lián)用各種化療藥物、ADC藥物來(lái)進(jìn)行更多適應癥的占位，一來(lái)延長(cháng)K藥的生命周期和在專(zhuān)利期榨取產(chǎn)品足夠的價(jià)值，二來(lái)派生其他聯(lián)用藥物帶來(lái)的銷(xiāo)售額，ADC藥物的加速增長(cháng)證明了這一點(diǎn)。

       多重因素疊加下，市場(chǎng)對于減重伴侶分子的價(jià)值正在覺(jué)醒。

       減重伴侶分子近來(lái)市場(chǎng)交易呈現神挖早期資產(chǎn)、高溢價(jià)化的重要特點(diǎn)，前者是全球缺乏進(jìn)入臨床階段的相關(guān)分子，后者則是揭示了MNC巨頭和資本對于這一領(lǐng)域的價(jià)值覺(jué)醒與認可。如5月阿斯利康對核心管線(xiàn)靶點(diǎn)為ActRII的SixPeaksBioAG進(jìn)行A輪投資外，還計劃提供8000萬(wàn)美元的額外非稀釋性融資，并且獲得收購S(chǎng)ixPeaks的獨家選擇權。

       如此一來(lái)，擁有全球領(lǐng)先管線(xiàn)Bimagrumab的Versanis已被禮來(lái)近20億美元收購，已進(jìn)入臨床階段后快速入組患者的來(lái)凱醫藥ActRIIA單抗LAE102顯得異常的亮眼。

       02

       已驗證的ActRII靶點(diǎn)，來(lái)凱一網(wǎng)打盡

       減重伴侶百花齊放，為什么偏是ActRII靶點(diǎn)？

       圍繞減重伴侶這個(gè)領(lǐng)域，目前全球研發(fā)百花齊放，減脂增肌靶點(diǎn)包括ActRII、艾帕素（Apelin）、HIF2等，也有解決GLP-1停藥反彈的靶點(diǎn)NLRP3，更有靶向胰淀素Amylin這樣的食欲抑制劑。

       ActRII之所以被認為是“減重伴侶”領(lǐng)域皇冠上的明珠，不僅其是累計BD交易、投融資金額最高的頂流靶點(diǎn)之一，同時(shí)還是全球臨床進(jìn)度一騎絕塵的減肥伴侶靶點(diǎn)，其中Bimagrumab已經(jīng)進(jìn)入二期臨床尾聲，在二期臨床中已經(jīng)歷經(jīng)了較大樣本量患者的療效驗證，成藥性不存在太大的問(wèn)題。

       據Versanis早前公布的48周二期臨床針對75名2型糖尿病的超重或肥胖患者數據顯示，相比安慰劑，盡管Bimagrumab治療組的體重只下降了6.5%，但可促成患者約22%脂肪含量的丟失，并且增加4.5%的無(wú)脂體重。更重要的是，相比一般的GLP-1藥物，Bimagrumab治療組患者停止治療12周內并未觀(guān)察到體重的增加。

       近期，Bimagrumab可能迎來(lái)聯(lián)合司美格魯肽IIb期臨床結果，兩款聯(lián)用藥物的相互作用是否會(huì )帶來(lái)“1+1＞2”的價(jià)效，長(cháng)期使用的安全性如何，都需要重點(diǎn)關(guān)注。

       目前，全球ActRII受體靶點(diǎn)進(jìn)入臨床的只有禮來(lái)Bimagrumab和來(lái)凱醫藥的LAE102，Bimagrumab的快速推進(jìn)，將顯著(zhù)推升來(lái)凱醫藥的內在價(jià)值。

       來(lái)凱醫藥正在全力推進(jìn)LAE102的臨床，從LAE102減重臨床IND獲批到首例入組患者完成給藥，前后時(shí)間跨度僅40天左右，遠快于一般臨床入組速度。

       值得重點(diǎn)關(guān)注的是，對于A(yíng)ctRII靶點(diǎn)的布局，來(lái)凱醫藥有著(zhù)自己的策略和構思。

       LAE102是一款靶向ActRIIA的抗體，而B(niǎo)imagrumab則是一款同時(shí)靶向ActRIIA和ActRIIB抗體（強B弱A），可見(jiàn)來(lái)凱醫藥并非Follow，而是有著(zhù)自己的構思。

       從Bimagrumab說(shuō)起，其特點(diǎn)在于拮抗ActRIIB的活性遠高于A(yíng)ctRIIA。以?xún)蓚€(gè)受體的作用出發(fā)，ActRIIB被認為是體內平衡期間肌肉生長(cháng)抑制素的主要受體，而ActRIIA在肌肉再生和脂質(zhì)代謝中或起著(zhù)更加至關(guān)重要的作用。

       結合Bimagrumab過(guò)往在包涵體肌炎、COPD等多個(gè)適應癥上的失利，不排除Bimagrumab有可能因為“重B輕A”而需要很大的劑量才能達到既定的減重增肌效果，同時(shí)Bimagrumab在已有二期臨床中最常見(jiàn)的不良事件是腹瀉和肌肉痙攣，這也讓部分投資者擔心Bimagrumab和GLP-1胃腸道不良反應疊加導致安全性風(fēng)險上升。

       來(lái)凱醫藥創(chuàng )始人呂向陽(yáng)博士作為當年Bimagrumab在諾華的研發(fā)領(lǐng)導者之一，極有可能因為察覺(jué)到了Bimagrumab這個(gè)細節，所以在來(lái)凱醫藥首 個(gè)推出的ActRII管線(xiàn)為靶向ActRIIA的抗體，摒除ActRIIB帶來(lái)的影響，增強減重增肌的目的。

       LAE102此次在周一說(shuō)明會(huì )上的臨床前研究也有部分印證，在肥胖小鼠模型的三周試驗中，LAE102作為單藥有增肌減脂效果。另外跟司美格魯肽聯(lián)用的話(huà)，可以看到更多脂肪的減少，以及顯著(zhù)的肌肉保護作用。

       當然，目前仍未有臨床數據ActRIIA、ActRIIB兩個(gè)受體亞型之間如何協(xié)調工作，以及分別拮抗這兩個(gè)受體亞型對療效和不良反應的影響。來(lái)凱醫藥進(jìn)行了“多手布局”，其管線(xiàn)體系中不僅布局了靶向ActRIIA單抗候選藥物L(fēng)AE102、靶向ActRIIB單抗候選藥物L(fēng)AE103，還有同時(shí)對ActRIIA/ActRIIB強抑制的雙靶點(diǎn)抑制劑LAE123，多個(gè)管線(xiàn)布局能夠使公司有機會(huì )擴展到其他肌肉或代謝領(lǐng)域疾病。

       同時(shí)，這種組合策略的好處在于極大提升成功對外BD的概率及價(jià)值；大概率通過(guò)靶點(diǎn)分子組合打包BD的方式，提升交易的價(jià)碼，提升授出方的議價(jià)權。

       03

       價(jià)值升維，小而美Biotech短長(cháng)結合

       或許有投資者可能認為L(cháng)AE102這樣的早期資產(chǎn)，無(wú)法計價(jià)入來(lái)凱醫藥的市值或價(jià)值當中。顯然，來(lái)凱醫藥擁有短長(cháng)結合的管線(xiàn)布局體系，除了LAE102這樣的前沿管線(xiàn)提供源源不斷的BD預期情緒價(jià)值外，還有臨近商業(yè)化的AKT抑制劑LAE002和臨床后期CYP17A1/CYP11B2雙靶點(diǎn)抑制劑LAE001提供更多的短中期商業(yè)化催化活力。

       在乳腺癌和前列腺癌兩大適應癥上，AKT抑制劑LAE002推進(jìn)速度大超預期，有望分別成為對應適應癥中潛在的Best in class和First in class。

       來(lái)凱醫藥計劃在九月舉辦的2024 ESMO大會(huì )上公布LAE002聯(lián)合氟維司群二線(xiàn)治療局部晚期或轉移性HR+/HER2-乳腺癌患者的Ib期數據，31位全受試者人群、以及伴有PIK3CA/AKT1/PTEN改變的亞組人群中，該療法都顯示出積極的抗癌療效和良好的耐受安全性；從既往LAE002、Capivasertib公布的臨床數據進(jìn)行非頭對頭比較，LAE002公布的小樣本數據對比阿斯利康Capivasertib三期數據取得了更好的ORR，尤其在PIK3CA/AKT1/PTEN突變患者中。由此，來(lái)凱醫藥5月在國內啟動(dòng)了針對PIK3CA/AKT1/PTEN改變的HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌III期臨床AFFIRM-205，目前該臨床正在全速、高效推進(jìn)，入組工作進(jìn)展順利，較原計劃大幅提前。

       今年5月，來(lái)凱醫藥LAE002聯(lián)合LAE001治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的III期臨床方案獲得FDA批準。LAE001作為全球首 款CYP17A1/CYP11B2雙靶點(diǎn)抑制劑，與LAE002組合療法在治療二線(xiàn)mCRPC領(lǐng)域具備驚艷療效，可顯著(zhù)提升二線(xiàn)mCRPC患者的rPFS，使患者實(shí)現充分的臨床獲益。相比于Capivasertib三期mCRPC的治療組合（聯(lián)用多西他賽）LAE002與LAE001的創(chuàng )新組合在mCRPC的三期大樣本療效更令人期待，這也與Capivasertib未來(lái)形成差異化，有望差異化搶占市場(chǎng)份額。

       來(lái)凱醫藥手握兩款全球前二的潛力管線(xiàn)，LAE002深耕布局兩大腫瘤適應癥進(jìn)入臨床后期，LAE102及組合靶點(diǎn)資產(chǎn)伴隨GLP-1攻城略地而持續站在風(fēng)口上，兩者皆具備磅礴的BD預期，公司在發(fā)展戰略上并不困郁，具備攻守兼備的能力。

       結語(yǔ)：來(lái)凱醫藥是國內Biotech一道獨特的風(fēng)景線(xiàn)，公司通過(guò)重點(diǎn)布局代謝和腫瘤兩大風(fēng)口方向將命運牢牢把握在自己手里，屆時(shí)公司可選擇合適的時(shí)機、有利的條件將手中的兩款產(chǎn)品對外授出，收獲重磅收益，同時(shí)這些長(cháng)短結合的臨床催化及持續的BD合作預期將重構公司價(jià)值。