第一篇論文題為：LAG-3 and PD-1 synergize on CD8+ T cells to drive T cell exhaustion and hinder autocrine IFN-γ-dependent anti-tumor immunity（LAG-3和PD-1協(xié)同作用于CD8+ T細胞，驅動(dòng)T細胞耗竭，阻礙自分泌IFN-γ依賴(lài)性抗腫瘤免疫）。 克服免疫介導的PD-1阻斷劑的耐藥仍然是一個(gè)重大臨床挑戰。在黑色素瘤患者中，Nivolumab（抗PD-1單抗）和Relatlimab（抗LAG-3單抗）聯(lián)合治療的療效已得到證實(shí)，這也是FDA批準的首 個(gè)此類(lèi)免疫治療方案。然而，這兩種抑制性受體如何協(xié)同阻礙抗腫瘤免疫尚不清楚。 在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現，在黑素瘤小鼠模型中，與缺乏PD-1和LAG-3中任一受體的CD8+T細胞相比，同時(shí)缺乏PD-1和LAG-3的CD8+ T細胞介導了增強的腫瘤清除和長(cháng)期生存能力。PD-1和LAG-3缺陷的CD8+ T細胞在轉錄水平上不同，具有廣泛的T細胞受體（TCR）克隆性，以及效應樣和干擾素響應基因的富集，導致IFN-γ釋放增強。 LAG-3和PD-1聯(lián)合驅動(dòng)了T細胞耗竭，在調控TOX表達中起主導作用。在機制上，自分泌和細胞內在的IFN-γ信號是PD-1和LAG-3缺陷的CD8+ T細胞增強抗腫瘤免疫所必需的，這為聯(lián)合靶向LAG-3和PD-1如何增強療效提供了見(jiàn)解。 第二篇論文題為：Blockade of LAG-3 and PD-1 leads to co-expression of cytotoxic and exhaustion gene modules in CD8+ T cells to promote antitumor immunity（阻斷LAG-3和PD-1導致CD8+ T細胞共表達細胞毒性和耗竭基因模塊，從而促進(jìn)抗腫瘤免疫）。 Relatlimab（抗LAG-3單抗）和Nivolumab（抗PD-1單抗）聯(lián)合治療晚期黑色素瘤，已被證明安全有效。 在這項最新研究中，研究團隊設計了一項臨床試驗（編號NCT03743766），在該試驗中，晚期黑色素瘤患者接受了Relatlimab、Nivolumab或Relatlimab+Nivolumab治療，以研究Relatlimab+Nivolumab聯(lián)合治療的免疫機制。 對這項正在進(jìn)行中的臨床試驗的組織樣本所做的分析表明，Relatlimab+Nivolumab增強了CD8+ T細胞受體信號傳導能力，改變了CD8+ T細胞分化，從而在保持耗竭特征的情況下提高了細胞毒性。細胞毒性和耗竭標志的共表達由PRDM1、BATF、ETV7和TOX驅動(dòng)。Relatlimab+Nivolumab聯(lián)合治療后出現的克隆擴增CD8+ T細胞的效應功能上調。Relatlimab+Nivolumab瘤內CD8+ T細胞標志與良好預后相關(guān)。在外周血中，這種腫瘤內Relatlimab+Nivolumab標志被證實(shí)為CD38+ TIM3+CD8+ T細胞頻率升高。 總的來(lái)說(shuō)，該研究證明了細胞毒性可以在保留耗竭特征的情況下增強，這將為未來(lái)的免疫治療策略提供指導。 第三篇論文題為：LAG-3 sustains TOX expression and regulates the CD94/NKG2-Qa-1b axis to govern exhausted CD8 T cell NK receptor expression and cytotoxicity（LAG-3維持TOX表達并調節CD94/NKG2-Qa-1b軸，從而調控耗竭的CD8 T細胞的NK受體表達和細胞毒性）。
肖女士
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