Cell：從人體微生物組中挖掘全新抗菌肽，有望解決抗生素耐藥性難題

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來(lái)源：生物世界

2024-08-20

細菌對抗生素耐藥性的迅速出現對現代醫療保健構成了緊迫威脅，這導致針對多藥耐藥病原體的治療藥物供應減少，而這些病原體是醫院內感染的主要原因之一。

細菌對抗生素耐藥性的迅速出現對現代醫療保健構成了緊迫威脅，這導致針對多藥耐藥病原體的治療藥物供應減少，而這些病原體是醫院內感染的主要原因之一。短肽是一類(lèi)有前景的抗微生物藥物，能夠解決抗生素耐藥性這一威脅，其<50個(gè)氨基酸殘基的較短的長(cháng)度、巨大的序列空間和非特異性作用機制使其有希望成為值得探索的候選抗菌藥物。

抗菌肽（AMP）可由單細胞和多細胞生物編碼，例如，在后生動(dòng)物中，抗菌肽是一種古老的宿主防御形式。除了直接靶向細菌外，來(lái)自后生動(dòng)物的某些“宿主源性”肽具有免疫刺激特性，可增強其效力，并且可以類(lèi)似地被合成的抗菌肽利用。還有越來(lái)越多的研究發(fā)現了來(lái)自細菌的抗菌肽，但有趣的是，對原核生物或真核生物來(lái)源的抗菌肽的耐藥性非常罕見(jiàn)，在少數已證實(shí)耐藥案例中，也未發(fā)現對其他抗菌肽的交叉耐藥。抗菌肽的理化特性和較低的耐藥率，使其具有巨大的臨床應用潛力，然而，已上市的抗菌肽卻屈指可數，這是因為確定候選抗菌肽一直很困難。

人體微生物組在發(fā)現抗菌肽方面具有重要前景，但其仍未得到充分探索。我們早就知道，人體微生物群中的健康成員可以抑制病原體的生長(cháng)，因此，我們有理由相信人體微生物組中顯著(zhù)富集了具有抗菌活性的候選者。

2024年8月19日，賓夕法尼亞大學(xué)和斯坦福大學(xué)的研究人員合作，在國際先進(jìn)學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Mining human microbiomes reveals an untapped source of peptide antibiotics 的研究論文。

該研究通過(guò)計算篩選，從人體微生物組（包括皮膚微生物、口腔微生物、腸道微生物）中挖掘候選抗菌肽，共鑒定出323個(gè)由小開(kāi)放閱讀框編碼的潛在抗菌肽，其中合成的78個(gè)候選抗菌肽中有55個(gè)（70.5%）在體外具有抗菌活性，來(lái)自腸道細菌普雷沃氏菌Prevotella copri編碼的prevotellin-2具有與常用抗生素多粘菌素B相當的抗菌活性。

盡管長(cháng)期以來(lái)注釋編碼長(cháng)度≤50個(gè)氨基酸殘基的蛋白質(zhì)的基因因計算挑戰而被忽視，但最近發(fā)現，人體微生物組可編碼數十萬(wàn)個(gè)小開(kāi)放閱讀框（small open ORF）。其中，只有很小一部分被功能性地表征出來(lái)。這些具有潛在抗菌活性的未探索肽序列代表了巨大的未開(kāi)發(fā)來(lái)源。

事實(shí)上，細菌已經(jīng)被證明可產(chǎn)生抗菌分子以在復雜的生態(tài)系統中競爭。這些分子通過(guò)多種不同的機制發(fā)揮作用，使細菌能夠殺死相關(guān)和不相關(guān)的菌株，促進(jìn)對有限的生態(tài)位的競爭。

最近有研究利用自然語(yǔ)言處理神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )模型來(lái)探索發(fā)現抗菌肽的潛力，這種方法已經(jīng)成功地從糞便宏蛋白質(zhì)組數據集中鑒定出了幾個(gè)有效的抗菌肽，但它可能忽略了許多表達量較少或來(lái)自非糞便微生物組來(lái)源的肽，例如皮膚和口腔微生物組中已知含有大量抗菌肽基因。

在這項最新研究中，研究團隊試圖采取一種不受限的方法，考慮來(lái)自人體多個(gè)部位的人類(lèi)宏基因組的小肽。研究團隊從之前在人類(lèi)微生物組計劃（Human Microbiome Project，HMP）宏基因組中注釋的444054個(gè)預測小肽的數據集開(kāi)始。為了將這一廣泛的候選小開(kāi)放閱讀框列表縮小到可用于抗菌活性測試的候選小開(kāi)放閱讀框，研究團隊使用現有的計算算法預測給定肽序列具有抗菌活性的可能性，最終產(chǎn)生了一個(gè)列表，包含323個(gè)候選小開(kāi)放閱讀框編碼的抗菌肽。

然后，研究團隊化學(xué)合成了其中的78個(gè)抗菌肽，并在體外對高優(yōu)先級病原體和常見(jiàn)腸道共生菌進(jìn)行了測試，發(fā)現了其中55個(gè)具有抗菌活性（70.5%）。其中5個(gè)不同來(lái)源（皮膚、口腔、腸道）的主要候選抗菌肽對病原體具有高度抗菌活性，而對共生菌的活性有限或無(wú)活性。這5個(gè)抗菌肽分別是來(lái)自Faecalibacterium prausnitzii的faecalibacticin-3、來(lái)自Fusobacterium nucleatum的fusobacticin-2、來(lái)自Keratinibaculum paraultunense的keratinobacin-1、來(lái)自Staphylococcus capitis的staphylococcin-2，以及來(lái)自Prevotella copri的prevotellin-2。