專(zhuān)注小分子
浙江同源康醫藥股份有限公司（同源康醫藥）是一家成立于2017年的臨床階段的生物制藥公司，主要專(zhuān)注于小分子藥物開(kāi)發(fā)，致力于發(fā)現、收購、開(kāi)發(fā)差異化靶向治療并對其進(jìn)行商業(yè)化，以滿(mǎn)足癌癥治療中亟待滿(mǎn)足的醫療需求。
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核心產(chǎn)品TY-9591（第三代EGFR-TKI）
根據Ib期及II期臨床研究的29例初治可評估非小細胞肺癌（NSCLC）腦轉移患者臨床數據，觀(guān)察到25例患者達到顱內部分緩解或部分緩解率（PR）及4例患者達到完全緩解（CR），顱內客觀(guān)緩解率（ORR）為100%；Ib期研究的臨床數據表明，TY-9591在EGFR突變（L858R/19外顯子缺失）的NSCLC患者中呈現良好的療效和安全性，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為21.5個(gè)月，ORR為85.9%，疾病控制率（DCR）為94.9%，尤其是21外顯子L858R突變患者的中位PFS達到19.3個(gè)月。
目前，TY-9591目前正在進(jìn)行TY-9591單藥治療的關(guān)鍵II期臨床試驗，用于EGFR突變NSCLC腦轉移的一線(xiàn)治療；正在進(jìn)行TY-9591單藥治療的注冊性III期臨床試驗，用于EGFR L858R突變的局部晚期或轉移性NSCLC的一線(xiàn)治療，預計于2026年下半年提交上市申請（NDA）；聯(lián)合培美曲塞及順鉑或卡鉑一線(xiàn)治療EGFR突變晚期或轉移性NSCLC的II期及III期臨床試驗已獲得IND批準。
TY-302（CDK4/6抑制劑）
根據目前I/II期臨床試驗收集的初步安全性數據，基于非頭對頭研究，TY-302安全性良好。TY-302在乳腺癌方面取得了令人鼓舞的療效，在入組的既往二線(xiàn)或多線(xiàn)治療失敗的14例乳腺癌患者中，DCR達71.4%。同源康醫藥將進(jìn)一步研究TY-302與托瑞米芬聯(lián)合治療二線(xiàn)內分泌治療后進(jìn)展的三線(xiàn)或后線(xiàn)激素受體陽(yáng)性（ER+）/人類(lèi)表皮生長(cháng)因子受體2陰性（HER2−）乳腺癌。此外，TY-302將開(kāi)始治療前列腺癌的II期臨床試驗，探索聯(lián)合阿比特龍用于治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。
TY-2136b
TY-2136b大中華區權利許可已授予麗珠醫藥。
同源康醫藥臨床階段的產(chǎn)品還包括TY-2699a（CDK7抑制劑）、TY-0540（選擇性CDK2/4/6抑制劑）、TY-4028（EGFR-TKI）和TY-1091（RET抑制劑）；臨床前階段產(chǎn)品包括包括TY-1054、TY-1210、TY-0609及TY-3200等。
通過(guò)這條研發(fā)管線(xiàn)，我們可以發(fā)現，當前及未來(lái)一段時(shí)間，“氘代”是同源康醫藥的主題。氘代研究是創(chuàng )新藥發(fā)展中一個(gè)“討巧”的方向，是站在別人成功的肩膀上起舞。如此方向，同源康醫藥能獲得市場(chǎng)青睞嗎？
優(yōu)勢與局限
就物理性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)、體外生物活性及毒性方面而言，氘代藥物幾乎與原藥相同，僅分子量比原藥大一至幾道爾頓。然而，由于C-D鍵比C-H鍵更強，且處于關(guān)鍵代謝位點(diǎn)，因此氘代藥物可能會(huì )降低代謝率，并使作用分子更穩定。
氫和同位素之間的物理化學(xué)差異
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氘代藥物的藥理優(yōu)勢主要為幾個(gè)方面：一是降低原藥的代謝率以改善其藥代動(dòng)力學(xué)，從而增加原藥的暴露量或延長(cháng)藥物在體內的保留時(shí)間，以減少給藥劑量或頻率；二是減少代謝產(chǎn)物的排放，以盡量減少毒性副作用。
目前市場(chǎng)上不乏成功的氘代藥物，如安泰坦（丁苯那嗪氘代物）、多納非尼片（索拉非尼氘代物）、CTP-656（Kalydeco氘代物）等。
國內Biotech也有過(guò)成功開(kāi)發(fā)氘代藥物的先例，上述澤璟制藥除了多納非尼外，還有一款杰克替尼（Momelotinib氘代物），以及海創(chuàng )藥業(yè)的德恩魯胺（恩扎盧胺氘代物）等等。
從技術(shù)上講，氘代技術(shù)可以對許多已上市藥物進(jìn)行氘代改造，以達到“Best-in-class”。
氘代物示意圖
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當然了，氘代藥物也有其自身局限性。
一是并不是所有的藥物都適用于使用氘代技術(shù)做進(jìn)一步優(yōu)化；二是藥物分子進(jìn)行氘代后有可能會(huì )發(fā)生代謝途徑的轉移，即通過(guò)全新的代謝途徑進(jìn)行代謝，從而導致不能產(chǎn)生期望的氘代效應，且具有潛在的毒副作用；三是現在多數原研藥專(zhuān)利會(huì )提及同位素及氘代化合物，增加了氘代化合物的專(zhuān)利保護難度。
但氘代藥物作為Biotech商業(yè)化的敲門(mén)磚，是非常不錯的一個(gè)選擇。
拋開(kāi)氘代藥物不談，同源康醫藥的在研管線(xiàn)策略，在當前國內Biotech中，競爭力如何？
瞄準成熟大市場(chǎng)
在中國，EGFR-TKI市場(chǎng)由2017年的31億元增加至2023年的145億元，年復合增長(cháng)率為29.3%。受靶向治療需求不斷增長(cháng)和解決耐藥性的新方法的推動(dòng)，預計到2027年及2033年，中國的EGFR-TKI市場(chǎng)規模將分別達到201億元及284億元。
當前，國內共有六種第三代EGFR-TKI獲批用于EGFR 19外顯子缺失、21外顯子L858R及20外顯子T790M的NSCLC，僅貝福替尼、伏美替尼、阿美替尼及奧西替尼獲批作為一線(xiàn)治療，這些藥物均不適用于肺癌腦轉移。
共有9種第三代EGFR-TKI候選藥物處于臨床開(kāi)發(fā)階段，其中TY-9591是研發(fā)進(jìn)展最快的EGFR-TKI候選藥物。同時(shí)，TY-9591是目前唯一正在進(jìn)行與奧西替尼頭對頭關(guān)鍵試驗的EGFR-TKI，也是迄今為止最有效的第三代EGFR-TKI。
中國處于臨床階段的第三代EGFR-TKI的競爭格局
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CDK抑制劑方面，早期的研發(fā)工作主要集中在開(kāi)發(fā)非選擇性CDK抑制劑上，這些抑制劑具有針對多種CDK的活性，最新的研發(fā)重點(diǎn)是開(kāi)發(fā)選擇性CDK抑制劑，包括CDK4/6、CDK2/4/6和CDK7抑制劑。CDK4/6、CDK2/4/6和CDK7均為選擇性CDK，但其在細胞周期中具有不同的作用和功能。
當前，全球共有5種CDK抑制劑獲批上市，即帕博西尼、阿貝西利、達爾西利、曲拉西利及瑞博西尼，均靶向CDK4/6，主要治療領(lǐng)域集中在乳腺癌等實(shí)體瘤。
在研管線(xiàn)方面，全球有33種CDK抑制劑候選藥物正在進(jìn)行臨床開(kāi)發(fā)，其中研發(fā)進(jìn)展最快的候選藥物是處于III期的CDK4/6抑制劑及處于I期的所有CDK2/4/6在研；選擇性靶向CDK7的候選藥物有7種，其中研發(fā)進(jìn)展最快的處于II期。
中國有26種CDK抑制劑候選藥物正在研發(fā)中，同源康醫藥的TY-302是唯一適用于前列腺癌的CDK4/6抑制劑。此外，TY-2699a和TY-0540分別是研發(fā)進(jìn)展最快的CDK7抑制劑和CDK2/4/6抑制劑。
CDK7抑制劑產(chǎn)品管線(xiàn)的競爭格局
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ROS1/NTRK-TKI方面，全球有30款在研的ROS1/NTRK-TKI候選藥物，有4款候選藥物同時(shí)靶向ROS1及NTRK，其中研發(fā)進(jìn)展最快的候選藥物處于II期，同源康醫藥的TY-2136b處于第二梯隊。
RET抑制劑方面，全球有14款RET-TKI候選藥物正在開(kāi)發(fā)中，中國有7款，同源康醫藥的TY-1091仍在早期階段。
結語(yǔ)
參考資料
2、《海創(chuàng )藥業(yè)在科創(chuàng )板上市，氘代藥物是不是“Me-better”捷徑？》，貝殼社，2022-4-11
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