預計到2035年，全球四分之一的人口將患有肥胖癥，而肥胖治療藥物市場(chǎng)預計將在未來(lái)五年內達到1310億美元，使得治療肥胖癥的生物制藥成為最熱門(mén)的目標之一。

       在接受BiSpace采訪(fǎng)時(shí)，MizuhoAmericas高級生物制藥和生物技術(shù)股票研究分析師 Graig Suxanmeveik將未來(lái)肥胖藥物的發(fā)展方向分為四類(lèi)：具有更好安全性和耐受性的藥物、可以引起更大體重減輕的藥物、口服減肥藥以及保留肌肉的療法。

       雖然該領(lǐng)域目前由諾和諾德的Wegovy和禮來(lái)的Zepbound主導，但全球仍有很多藥企涌入。目前，數百家公司正聚焦于日益有利可圖的肥胖領(lǐng)域進(jìn)行臨床試驗。BioSpace研究了五個(gè)候選項目，預計將在年底前獲得數據。

       諾和諾德在GLP-1類(lèi)藥物取得巨大成功，尤其是司美格魯肽，據諾和諾德2024年上半年財報，司美格魯肽注射用降糖藥Ozempic營(yíng)收566.85億丹麥克朗（按1丹麥克朗=0.14516美元計算，約82.28億美元），同比增長(cháng)36%；司美格魯肽口服降糖藥Rybelsus營(yíng)收109.31億丹麥克朗（約15.87億美元），同比增長(cháng)32%；注射用減重藥司美格魯肽Wegovy營(yíng)收210.36億丹麥克朗（約30.54億美元），同比增長(cháng)74%（圖1）^[1]。

圖1. 諾和諾德GLP-1類(lèi)產(chǎn)品銷(xiāo)售額

       但諾和諾德并沒(méi)有滿(mǎn)足于這一成功，仍繼續深耕GLP-1類(lèi)藥物，據Mizuho稱(chēng)，諾和諾德?lián)碛邪–agriSema在內的一系列肥胖癥候選藥物，預計2024年下半年將出現III期結果^[2]。

       CagriSema是由司美格魯肽和胰淀素類(lèi)似物Cagrilintide組成的復方合劑，cagrilintide是一種長(cháng)效淀粉樣蛋白類(lèi)似物，通過(guò)延遲胃排空和降低血糖水平來(lái)促進(jìn)減肥。

       2022年8月，Novo公布了一項針對超重2型糖尿病患者的II期研究結果，顯示 CagriSema可在32周內減輕15.6%的體重，而單獨使用Wegovy可減少5.1%，單獨使用cagrilintide可減輕8.1%（圖2）。

圖2. CagriSema的臨床2期結果

       2023年11月14日，諾和諾德在Clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊了CagriSema與替爾泊肽頭對頭對照用于減肥的三期臨床試驗，正面直對禮來(lái)的減肥藥替爾泊肽，據 Clinicaltrials.gov稱(chēng)，該試驗的目標是招募800人，計劃于2025年8月完成。

       MariTide是由安進(jìn)研發(fā)的一種三部分綴合的抗體多肽偶聯(lián)物的分子，是將兩個(gè)GLP-1受體激動(dòng)劑多肽偶聯(lián)到一個(gè)抗GIP（Glucose-dependent Insulinotropic Peptide，葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽，亦稱(chēng)“抑胃肽”）抗體之上而得（圖3）^[3]。

       其中，GLP-1受體激動(dòng)劑負責激活GLP-1受體，刺激胰島素分泌，而抗GIP抗體負責下調GIP的分泌，兩股力量協(xié)同在一起，從而實(shí)現可控的減肥目標。

圖3. MariTide的作用機制

       此前，MariTide在肥胖受試者中的一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床I期遞增劑量顯示積極的結果，顯著(zhù)降低患者體重（圖4）。

圖4. MariTide臨床I期結果

       今年2月份安進(jìn)公布的MariTide的臨床I期數據顯示，在沒(méi)有糖尿病的肥胖參與者中，MariTide可以在85天后減輕14.5%的體重。據Amgen稱(chēng)，這些數據還表明，研究性治療可能比目前可用的GLP-1治療具有更持久的效果。

       據安進(jìn)2024年第二季度財報顯示，MariTide的2期研究正在進(jìn)行中，研究對象是有或沒(méi)有2型糖尿病的超重或肥胖的成年人，預計2024年底將公布頂線(xiàn)數據；MariTide涵蓋多個(gè)適應癥的廣泛3期項目的規劃，仍在按計劃進(jìn)行以及一項研究 MariTide治療2型糖尿病伴有或不伴有肥胖癥的患者的2期試驗，計劃于2024年底啟動(dòng)（圖5）^[4]。

圖5. MariTide實(shí)驗計劃

       Monlunabant（INV-202）是由Inversago Pharma Inc研發(fā)的一種口服小分子CB1R反向激動(dòng)劑，用于治療代謝綜合征、肥胖癥和糖尿病腎病，CB1通常存在于外周組織（包括腎臟和肝臟）上，在臨床前研究中顯示阻斷該受體對廣泛的心臟代謝和纖維化疾病具有治療作用（圖6）^[5]。

       2023年8月，諾和諾德斥資超過(guò)10億美元收購了Inversago Pharma及其主要資產(chǎn) monlunabant。諾和諾德將有機會(huì )在2024年下半年衡量此次買(mǎi)入的價(jià)值，屆時(shí)預計Monlunabant的2期數據將公布。

圖6. Monlunabant的作用機制

       此前Monlunabant的一項隨機、安慰劑對照、雙盲1b期研究顯示，在第28天，該藥物使試驗參與者的體重平均減輕3.5kg（3.3%），Monlunabant參與者在腰圍和BMI方面也有顯著(zhù)降低（P ≤ 0.03），且Monlunabant耐受性良好，未發(fā)生嚴重的治療中出現的不良事件（圖7）^[6]。

圖7. Monlunabant臨床1期實(shí)驗結果

       APHD-012是由Aphaia Pharma開(kāi)發(fā)的一種專(zhuān)有的口服葡萄糖制劑，旨在重新激活腸道營(yíng)養感應細胞，這些細胞作為復雜的肥胖相關(guān)病理學(xué)的一部分未得到充分利用，通過(guò)恢復整個(gè)營(yíng)養誘導激素譜的釋放，產(chǎn)生廣泛的代謝影響。

       今年4月份，Aphaia宣布已完成APHD-012的一項隨機、雙盲、安慰劑對照，概念驗證臨床2期試驗（NCT05385978）的注冊，該試驗評估了每日一次12g劑量的口服葡萄糖制劑（APHD-012）的安全性和有效性，以誘導肥胖患者減肥。

       該試驗由兩個(gè)部分組成：第1組包括兩個(gè)隊列，共174名患者，隨機接受每日一次劑量的APHD-012（12g Aphaia葡萄糖制劑）或APH-012P（一種匹配的安慰劑），然后每天主要進(jìn)餐六次（隊列1）或十二個(gè)月（隊列2）。

       第2組包括四個(gè)隊列，共有54名患者隨機接受6g（APHD-006）或8g（APHD-008）Aphaia葡萄糖制劑或其各自的安慰劑，每天兩次。試驗的主要終點(diǎn)是與安慰劑相比，體重百分比從基線(xiàn)的變化。該研究還將評估探索性次要終點(diǎn)，這是與肥胖密切相關(guān)的多種代謝疾病的標志。

       隨后6月份，Aphaia宣布已完成該臨床2期試驗的入組，預計APHD-012的II期試驗將獲得大量頂線(xiàn)數據，該研究的第一組結果預計將在第三季度公布，第二組將在第四季度公布。

       今年6月份，Aphaia Pharma宣布評估其主要藥物制劑APHD-012的2期試驗（NCT05803772）取得積極結果，該實(shí)驗以交叉設計評估了APHD-012（12g劑量Aphaia口服葡萄糖制劑）在大約30名患有糖尿病前期、糖尿病或健康個(gè)體中的安全性和有效性。

       患者被隨機分配接受每日一次劑量的APHD-012或APHD-012P（一種匹配的安慰劑），持續6周，然后是4周的清除期，然后交叉到另一個(gè)相反的治療組再治療6周。

       該試驗的主要終點(diǎn)是APHD-012在給藥6周后，通過(guò)病理性口服葡萄糖耐量試驗 （OGTT）來(lái)改善個(gè)體葡萄糖耐量能力。口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）是一種診斷測試，用于通過(guò)測量飲用富含葡萄糖的飲料后的血糖水平來(lái)評估身體處理葡萄糖的能力。

       研究結果顯示APHD-012的2期試驗（NCT05803772）達到主要終點(diǎn)，APHD-012 在給藥6周后通過(guò)病理口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）改善個(gè)體的葡萄糖耐量，同時(shí)該研究證實(shí)，APHD-012耐受性良好，未觀(guān)察到嚴重不良事件，一項評估APHD-012在肥胖個(gè)體中的2期試驗的更多結果預計將于2024年下半年公布（圖8）^[7]。

圖8. APHD-012的2期試驗（NCT05803772）達到主要終點(diǎn)

       TERN-601是由拓臻生物研發(fā)的一種新型口服小分子GLP-1R激動(dòng)劑，用于治療肥胖癥患者，正處于臨床1期開(kāi)發(fā)階段，預計今年下半年TERN-601將獲得一線(xiàn)I期數據。

       在2023年11月宣布I期試驗首名參與者給藥的新聞稿中，拓臻生物指出，該讀數將為候選藥物（口服GLP-1受體激動(dòng)劑）提供“概念驗證”數據。

       此前，TERN-601在臨床前取得積極研究結果，在體外，TERN-601在穩定表達人 GLP-1R的CHO-K1細胞中有效刺激（EC50 = 2.9 ± 0.8 nM）細胞內cAMP生成，這是GLP-1R激活的下游結果。

       在體內，單次口服劑量的TERN-601（10、30 或60mg/kg）導致表達人GLP-1R （hGLP-1R）的轉基因C57BL/6J小鼠（每組n=10）的食物攝入量顯著(zhù)劑量依賴(lài)性抑制。

       在對過(guò)夜禁食hGLP-1R小鼠（每組n=7）的腹膜內葡萄糖耐量試驗（IPGTT）中，在腹腔注射（IP）葡萄糖注射前30分鐘給予單次口服劑量的TERN-601（0.3、1和3mg/kg）顯著(zhù)降低血糖曲線(xiàn)下面積（AUC 0-120min），其療效與利拉魯肽（0.3 mg/kg） 相當，這些數據共同支持了TERN-601的持續開(kāi)發(fā)（圖9）^[8]。

圖9. TERN-601臨床前結果

       參考文獻：