價(jià)投百奧賽圖，一個(gè)悲傷的故事。

       2022年9月百奧賽圖以25.22港元的價(jià)格在港股上市，如今兩年時(shí)間過(guò)去，股價(jià)已經(jīng)跌至6港元，跌幅深達77.5%。

       盡管股價(jià)跌跌不休，但百奧賽圖的業(yè)績(jì)其實(shí)卻并沒(méi)有那么糟糕。今年上半年百奧賽圖預計，總營(yíng)收4.06億-4.16億元，同比增加24.1%—27.1%；虧損4470萬(wàn)-5470萬(wàn)元，同比減虧71.2%至76.4%。

       業(yè)績(jì)平穩增長(cháng)的情況下，為何百奧賽圖股價(jià)總是跌跌不休？或許只是它低估了中國創(chuàng )新藥江湖。

       01

       動(dòng)物模型上的抗體帝國

       百奧賽圖擁有一套完備超前的底層邏輯。

       最初，百奧賽圖創(chuàng )始人沈月雷就是通過(guò)基因編輯技術(shù)敲掉某幾處基因的小鼠，然后將小鼠賣(mài)給羅氏、強生、GSK等巨頭藥企，從而賺到了第一桶金。回國創(chuàng )業(yè)后，恰逢國內創(chuàng )新藥春風(fēng)，百奧賽圖踩中PD-1人源化小鼠的熱點(diǎn)一炮而紅之后，沈月雷開(kāi)始思考把PD-1人源化小鼠的成功路徑復制到其他靶點(diǎn)上。

       基于這個(gè)想法，百奧賽圖的RenMice平臺開(kāi)始成型，8000平方米動(dòng)物房拔地而起。RenMice平臺由三種不同的具全人源免疫球蛋白可變區的染色體工程小鼠組成，以替代對應小鼠，即全人源抗體小鼠RenMab、全人源通用輕鏈小鼠RenLite及全人源重鏈小鼠RenNano。

圖：百奧賽圖研發(fā)平臺，來(lái)源：官網(wǎng)

       RenMab平臺使用RenMab小鼠發(fā)現及生成全人源單克隆抗體，RenMab小鼠是全人源重鏈可變區和kappa輕鏈可變區原位置換的轉基因小鼠，攜帶全人源免疫球蛋白可變區庫，具有完整的免疫系統，即使經(jīng)過(guò)基因編輯仍非常健康；

       RenLite平臺使用含有全人源免疫球蛋白重鏈可變區及固定共享輕鏈的轉基因RenLite小鼠，以開(kāi)發(fā)雙特異性抗體及雙特異性ADC；

       RenNano平臺在RenMab小鼠的基礎上進(jìn)一步對抗體重鏈恒定區進(jìn)行改造，利用RenNano小鼠生產(chǎn)重鏈抗體，可以用來(lái)進(jìn)行規模化高通量全人源重鏈抗體的開(kāi)發(fā)。

       擁有RenMice系列技術(shù)平臺后，百奧賽圖在抗體開(kāi)發(fā)方面具備了規模化發(fā)展的可能性，于是“千鼠萬(wàn)抗”計劃也就應運而生。隨著(zhù)底層平臺的完善，順風(fēng)順水的百奧賽圖也開(kāi)始切入更多業(yè)務(wù)。2020年8月，百奧賽圖順利合并祐和醫藥，從而將業(yè)務(wù)線(xiàn)條拓展至創(chuàng )新藥研發(fā)。

       基于此，百奧賽圖的全部商業(yè)化地圖也就全部浮出水面。整體來(lái)看，百奧賽圖主要有三大塊業(yè)務(wù)：依托于基因編輯平臺的高質(zhì)量動(dòng)物模型業(yè)務(wù)、“千鼠萬(wàn)抗”計劃的抗體授權業(yè)務(wù)、建立在藥物開(kāi)發(fā)平臺的新藥研發(fā)業(yè)務(wù)。

圖：百奧賽圖2023年各業(yè)務(wù)線(xiàn)一覽，來(lái)源：公司財報

       從基因編輯技術(shù)出發(fā)，研發(fā)大量動(dòng)物模型和建立技術(shù)平臺，有了動(dòng)物模型就可以對外銷(xiāo)售模式動(dòng)物或者提供藥理藥效評估服務(wù)，通過(guò)技術(shù)平臺可以產(chǎn)生并對外轉讓有潛力的抗體分子，最后推動(dòng)自研的創(chuàng )新藥上市走傳統Biotech之路。

       可以說(shuō)，百奧賽圖的業(yè)務(wù)幾乎滲透到了創(chuàng )新藥研發(fā)的方方面面。

       02

       中國創(chuàng )新藥江湖沒(méi)有那么簡(jiǎn)單

       在百奧賽圖的整個(gè)商業(yè)模型中，“千鼠萬(wàn)抗”絕 對是核心的關(guān)鍵，蘊含著(zhù)沈月雷極大的商業(yè)野心。

       雖然過(guò)去幾十年國內外Biotech蓬勃發(fā)展，但也僅有60余個(gè)靶點(diǎn)孵化出抗體藥物，還有上千個(gè)靶點(diǎn)是沒(méi)有成藥的。百奧賽圖的“千鼠萬(wàn)抗”計劃就是要把針對上千個(gè)靶點(diǎn)的抗體大規模地制備出來(lái)，形成抗體庫，創(chuàng )新藥企可以直接從百奧賽圖獲得早期抗體分子，節省抗體開(kāi)發(fā)時(shí)間，提升研發(fā)效率，以此成就百奧賽圖“成為全球創(chuàng )新藥的發(fā)源地”的宏偉目標。

       在一款創(chuàng )新藥動(dòng)輒二十余億美元的畸高研發(fā)成本下，降本增效早已成為藥企發(fā)展的核心命脈，眾多MNC都與百奧賽圖有過(guò)合作，可以說(shuō)沈月雷的這套商業(yè)模式是符合產(chǎn)業(yè)發(fā)展規律的。

       只可惜，沈月雷看懂了行業(yè)，卻沒(méi)有看懂中國創(chuàng )新藥江湖。

       中國醫藥產(chǎn)業(yè)雖然進(jìn)入創(chuàng )新藥時(shí)代，但國內藥企的短視讓人意外。大多數藥企只關(guān)注Fast-follow，全部去布局大靶點(diǎn)藥物，從而導致同質(zhì)化嚴重。創(chuàng )新根本不是國內藥企考慮的頭等大事，大家都想著(zhù)如何做出一個(gè)能夠商業(yè)化放量的爆款。

       雖然百奧賽圖的PD-1小鼠供不應求，但其他靶點(diǎn)模式的小鼠幾乎無(wú)人問(wèn)津，這種狀況造成了百奧賽圖極大的庫存和資金壓力。

圖：“千鼠萬(wàn)抗”計劃，來(lái)源：官網(wǎng)

       如此窘境之下，百奧賽圖只能將更多的精力放到抗體出海上。

       今年以來(lái)幾筆合作項目進(jìn)展順利。1月份，與Radiance達成潛在同類(lèi)首 創(chuàng )全人HER2/TROP2雙抗ADC授權；2月份，與吉利德達成一項抗體評估和選擇協(xié)議；3月份，與ABL Bio達成多款全人源雙抗授權協(xié)議；7月份，先是與SOTIO達成多種全人源雙抗授權，而后又與IDEAYA達成B7H3/PTK7的ADC藥物授權。

       東方不亮西方亮。“千鼠萬(wàn)抗”業(yè)務(wù)雖然在國內遠沒(méi)有達到之前所設想的高度，但抗體開(kāi)發(fā)業(yè)務(wù)的增長(cháng)還是為百奧賽圖注入了新的活力。

       可即使如此，百奧賽圖的“千鼠萬(wàn)抗”計劃其實(shí)仍是不及預期的，再加上創(chuàng )新藥研發(fā)業(yè)務(wù)仍在燒錢(qián)，所以造成股價(jià)孱弱走勢。

       03

       藥物自研是雞肋嗎？

       與已經(jīng)日漸成熟的“千鼠萬(wàn)抗”計劃相比，百奧賽圖的藥物自研并不順利，黎明曙光還很遠。

       百奧賽圖的研發(fā)管線(xiàn)里進(jìn)入臨床階段共有5項資產(chǎn)，包括YH001、YH002、YH003、YH004和YH008。其中，進(jìn)度最快的管線(xiàn)也僅僅進(jìn)行到II期，后續的投入還將十分巨大。

圖：百奧賽圖研發(fā)管線(xiàn)，來(lái)源：年報

       （1）YH001

       YH001是一款重組人源化抗CTLA-4 IgG1單抗。目前，百奧賽圖已與美國的Tracon達成協(xié)議，探討肉瘤等適應癥，與恩沃利單抗及多柔比星聯(lián)合使用治療軟組織肉瘤患者的I/II期臨床試驗正在美國進(jìn)行。

       CTLA-4抑制劑是腫瘤免疫治療的開(kāi)山鼻祖，第一款CTLA-4抑制劑伊匹單抗于1999年就已誕生，遠早于后來(lái)的眾多PD-1藥物。與PD-1藥物相比，CTLA-4抑制劑顯得有些落寞，一方面是臨床療效有限，另一方面是副作用較大，不可避免地可能導致免疫系統過(guò)度激活。

       （2）YH002

       YH002是一種以人類(lèi)OX40受體（TNFRSF4）為靶點(diǎn)的重組人源化IgG1抗體，已于澳大利亞完成I期研究。2022年10月，Syncromune與百奧賽圖達成協(xié)議，獲得由祐和醫藥YH002和其他活性成分組成的瘤內免疫療法用于Syncrovax療法的獨家全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權益。百奧賽圖保留YH002和其他活性成分除Syncrovax外的所有全球權益。

       OX40最初被定義為T(mén)細胞活化標記物，后發(fā)現是具有共激活功能的NGFR/TNFR超家族成員，主要在活化的效應T細胞（Teffs）和調節性T細胞（Tregs）上表達，也在NKT細胞，NK細胞和嗜中性粒細胞上表達。目前國內布局該靶點(diǎn)進(jìn)度靠前的藥企有信達生物、百濟神州、科望生物等，百奧賽圖與這些藥企同處于第一梯隊。

       （3）YH004

       YH004是一款人源化抗4-1BB IgG1抗體，具有獨特的作用機制，有別于其他抗4-1BB抗體。目前正在中國和澳大利亞進(jìn)行I期臨床研究。

       4-1BB又名CD137，是一種激活型免疫檢查點(diǎn)分子，主要表達于CD4+T、CD8+T細胞表面，也可表達于NK細胞、肥大細胞、中性粒細胞等細胞表面。4-1BB作為激動(dòng)性受體，與PD-1等抑制性受體“去剎車(chē)”功能不同，主要發(fā)揮“踩油門(mén)”的作用。

       國內布局4-1BB單抗的藥企包括華海藥業(yè)、天演藥業(yè)、齊魯制藥等，百奧賽圖的YH004在其中的進(jìn)度并不突出。

       （4）YH003

       YH003是一款重組人源化CD40激動(dòng)劑。CD40是一種免疫共刺激分子，是激活抗原呈遞細胞（APC）和其他先天免疫細胞的關(guān)鍵，在抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用。不過(guò)CD40在長(cháng)達20年的研發(fā)中，無(wú)一例外都失敗了，無(wú)論是單抗、ADC、聯(lián)合用藥通通都沒(méi)有效果。強生、羅氏、諾華都終止了關(guān)于CD40單抗的研究。

       百奧賽圖是目前最重視CD40賽道的玩家之一，多項單藥和聯(lián)合治療的臨床開(kāi)發(fā)也正在進(jìn)行。目前，YH003國內進(jìn)展最快，聯(lián)合帕博利珠單抗（PD-1）和白蛋白紫杉醇一線(xiàn)治療不可切除/轉移性黏膜型黑色素瘤的II期臨床試驗正在國內進(jìn)行中；YH003+PD-1+化療的胰腺癌II期臨床正在國際多中心進(jìn)行。

       不難看出，百奧賽圖的各條創(chuàng )新藥管線(xiàn)幾乎都處于臨床中前期，距離商業(yè)化上市仍舊很遠。百奧賽圖對這些創(chuàng )新藥投入的預算大約在9.4億元左右，可從當前進(jìn)度來(lái)看，這點(diǎn)預算是遠遠不夠的。

       在資本市場(chǎng)中，很多投資者都認為百奧賽圖應該放棄藥物研發(fā)這塊“雞肋”業(yè)務(wù)。不過(guò)，從我們的視角觀(guān)測，藥物研發(fā)雖然在短期內不能給百奧賽圖創(chuàng )造可觀(guān)的現金流，但也并非毫無(wú)價(jià)值的，百奧賽圖并不需要去賣(mài)藥，而是可以通過(guò)管線(xiàn)授權去賺錢(qián)，這塊業(yè)務(wù)是具備成為第二個(gè)“抗體研發(fā)”業(yè)務(wù)潛力的。

       無(wú)論是抗體研發(fā)業(yè)務(wù)，還是藥物研發(fā)業(yè)務(wù)，它們本質(zhì)都是動(dòng)物模型平臺的延伸。百奧賽圖在動(dòng)物模型上擁有明顯的成本優(yōu)勢，無(wú)論是加工成抗體，還是加工成藥物，其實(shí)都是工業(yè)價(jià)值的延伸，就好像賣(mài)豆腐一樣。只不過(guò)，藥物研發(fā)需要經(jīng)歷的時(shí)間是要明顯比抗體業(yè)務(wù)更長(cháng)的，這塊業(yè)務(wù)的放量或許仍需要一定的時(shí)間。

       綜上所述，百奧賽圖算得上是一家有想法的公司，但管理層錯估了中國創(chuàng )新藥的形式，從而造成了整體業(yè)務(wù)沒(méi)有達到當初的預期。不過(guò)，隨著(zhù)國內創(chuàng )新藥產(chǎn)業(yè)的糾偏，“源頭創(chuàng )新”或將逐漸被產(chǎn)業(yè)所重視，屆時(shí)百奧賽圖價(jià)值或許會(huì )明顯比現在更高。

       PD-1小鼠的放量造就了百奧賽圖，但同時(shí)PD-1小鼠的過(guò)高需求也讓百奧賽圖錯估了國產(chǎn)醫藥產(chǎn)業(yè)的形勢。正可謂，成也PD-1，敗也PD-1。