作者：洛洛長(cháng)風(fēng) 來(lái)源：藥渡Daily
2024-08-13
年齡相關(guān)黃斑變性是導致60歲以上人群視力損害和嚴重視力喪失的主要原因之一。2020年全球有1.96億AMD患者，預計到2040年將達到2.88億。
年齡相關(guān)黃斑變性（Age-Related Macular Degeneration，AMD）是導致60歲以上人群視力損害和嚴重視力喪失的主要原因之一。2020年全球有1.96億AMD患者，預計到2040年將達到2.88億。
當前，AMD的標準治療是注射抑制血 管 內 皮 生 長(cháng) 因 子（VEGF）藥物，全球共有5款單靶點(diǎn)抗VEGF藥物獲批上市：再生元的Aflibercept、諾華的Brolucizumab、羅氏/諾華的Ranibizumab、羅氏的Susvimo和康弘的Conbercept。
傳統單靶點(diǎn)抗VEGF藥物半衰期短，為實(shí)現治療效果，患者需要多次進(jìn)行玻璃體腔注射（例如，Ranibizumab年給藥頻次12次，Aflibercept首年給藥頻次為7次），患者每1-2個(gè)月需要進(jìn)行復查和注射，導致患者依從性較差，影響治療效果。因此，具有新靶點(diǎn)、長(cháng)效作用的創(chuàng )新藥成為新的研發(fā)趨勢。
羅氏的Vabysmo 是同時(shí)靶向VEGF-A和血管生成素-2（Ang-2）的雙特異性抗體，用于治療新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD）和糖尿病性黃斑水腫等眼部疾病。
VEGF-A和Ang-2通過(guò)破壞血管的穩定性導致新的滲漏血管形成并增加炎癥，從而影響視力。Vabysmo能夠同時(shí)抑制這兩種信號通路，一方面抑制VEGF有效控制新生血管的形成；另一方面，通過(guò)抑制Ang-2信號通路以改善血管穩定性減輕炎癥。從而，顯著(zhù)降低AMD導致的視力喪失。
相較于傳統單靶點(diǎn)抗VEGF藥物，Vabysmo的注射頻次顯著(zhù)減少，只需要4個(gè)月注射一次，顯著(zhù)提升了患者治療的便捷程度。
憑借顯著(zhù)降低給藥頻次的優(yōu)勢，Vabysmo在上市后迅速放量。2022年1月Vabysmo獲FDA批準上市，2023年銷(xiāo)售額即攀升至23.6億瑞士法郎（約196.9億元），2024年，Vabysmo繼續保持增長(cháng)勢頭，上半年累計銷(xiāo)售達17.9億瑞士法郎（約148.6億元），較去年同期增長(cháng)87%。
圖1 Vabysmo季度銷(xiāo)量情況（單位：億瑞士法郎）
資料來(lái)源：羅氏年報
近期，羅氏公布了Vabysmo治療糖尿病性黃斑水腫的四年隨訪(fǎng)試驗數據，長(cháng)期研究的探索性結果顯示，在四年結束時(shí)，約80%患者的治療間隔時(shí)間超過(guò)每12周一次。此外，在一個(gè)預先指定的探索性終點(diǎn)中，超過(guò)90%患者在四年后沒(méi)有出現糖尿病性黃斑水腫（即中央視網(wǎng)膜厚度CST小于325微米），同時(shí)治療間隔時(shí)間達到16周一次。
圖2 RHONE-X臨床試驗結果
資料來(lái)源：參考資料【2】
除了Vabysmo外，羅氏還在布局另一款VEGF/Ang-2雙特異性抗體Zifibancimig（RG6120）。Zifibancimig是基于羅氏DutaFab雙特異性抗體平臺所構建的，DutaFab的可變區域CDR區（互補決定區域）被區分為兩組（L2，H1和H3為一組；L1，L3和H2為一組），并對其進(jìn)行改造，使得兩組CDR區能夠同時(shí)結合兩個(gè)靶分子，以實(shí)現比傳統雙抗更小的分子量，進(jìn)而延長(cháng)半衰期，實(shí)現長(cháng)效治療。
圖3 DutaFab原理
資料來(lái)源：參考資料【3】
Zifibancimig同時(shí)兼容PDS給藥系統（Port Delivery System），PDS給藥系統是一種新型給藥系統，通過(guò)在眼內植入可重復填充藥物的裝置，實(shí)現一段時(shí)間內持續遞送特定的藥物，PDS系統的主要優(yōu)勢在于給藥便捷、給藥周期長(cháng)，Zifibancimig的給藥間隔時(shí)間有望超過(guò)6個(gè)月。目前，Zifibancimig治療新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性的I/II期臨床正在進(jìn)行中，相關(guān)數據有望在2026年讀出。
圖4 Zifibancimig結合PDS給藥系統，延長(cháng)給藥周期
資料來(lái)源：參考資料【2】
此前，羅氏用于治療AMD的雷珠單抗植入劑同樣是基于PDS給藥系統，一年僅需植入兩次，大大提高了患者的用藥便捷性。93%的患者表示，相較于玻璃體腔注射，更傾向于PDS給藥，目前正在進(jìn)行Susvimo治療新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性的III期臨床試驗，給藥間隔有望延長(cháng)至9個(gè)月。
資料來(lái)源：參考資料【2】
除了羅氏的Vabysmo，多款VEGF與其他信號通路的雙靶向藥物正處于臨床研究階段，其中信達生物的VEGF/補體雙抗IBI302（用于治療新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性）和榮昌生物的VEGF/FGF雙抗RC28（用于治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性、糖尿病黃斑水腫等）進(jìn)展領(lǐng)先，已進(jìn)入臨床III期研究階段。
表1 雙靶向在研藥物情況
資料來(lái)源：藥渡數據、作者整理
IBI302是眼用抗VEGF/補體的雙特異性融合蛋白，能夠同時(shí)抑制新生血管和血管滲漏，同時(shí)起到抑制炎癥、組織損傷和纖維化，保護視網(wǎng)膜色素上皮的作用。II期臨床試驗結果顯示，相較阿柏西普（每8周給藥一次），IBI302展現出長(cháng)間隔給藥（3個(gè)月及以上）下帶來(lái)穩定的視力獲益和解剖學(xué)療效改善，并觀(guān)察到對黃斑萎縮的潛在改善作用；IBI302 8mg有潛力將給藥間隔延長(cháng)至3-4個(gè)月。
圖5 IBI302 II期臨床試驗結果
資料來(lái)源：參考資料【4】
基于明確的獲益特征，信達生物加速臨床III期開(kāi)發(fā)，IBI302高濃度（8mg）臨床III期于2023年下半年啟動(dòng)，探索在更長(cháng)給藥間隔下（12/16周以上）療效持久性和黃斑萎縮改善上的潛力。
榮昌生物的RC28是VEGF受體、FGF受體與人 免 疫 球 蛋 白Fc段基因重組的融合蛋白。VEGF和FGF 在激活受體后會(huì )導致新生血管生成并影響血管通透性，而RC28能競爭性抑制VEGF和FGF與它們的受體結合，從而阻止VEGF和FGF家族受體的激活、抑制內皮細胞增殖和血管新生，最終達到治療效果。在結構設計上，RC28由VEGF受體1、VEGF受體2和FGF受體1的胞外結構域與人IgG1融合而成，其中，IgG1片段可以幫助延長(cháng)藥物在血清中的半衰期，因此可以在一定程度上減少給藥頻率。
根據RC28治療年齡相關(guān)黃斑變性的Ib臨床研究結果顯示，在第48周時(shí)，0.5mg/1mg/2mg治療組中，最 佳矯正視力（BCVA）較基線(xiàn)相比獲得改善；中央視網(wǎng)膜厚度（CST）顯著(zhù)下降。
圖6 RC28 Ib臨床研究結果：BCVA改善
資料來(lái)源：參考資料【6】
圖7 RC28 Ib臨床研究結果: CST下降
資料來(lái)源：【參考資料6】
根據有關(guān)數據顯示，中國眼科藥物滲透率不到5%，美國市場(chǎng)的滲透率約為6%-7%，未來(lái)眼科市場(chǎng)的增長(cháng)潛力非常可觀(guān)。雖然當前已有多款VEGF藥物獲批上市，但在實(shí)際臨床應用中，仍存在療效差距、患者依從性較差等問(wèn)題。未來(lái)，延長(cháng)藥物療效，減少給藥頻次的創(chuàng )新藥有望獲得競爭優(yōu)勢。
參考資料
2.Roche ASRS 2024 Virtual IR Event https://assets.roche.com/f/176343/x/f26758efd4/20240723-ophthalmology-event.pdf 3.Roland Beckmann, Kristian Jensen, et al. DutaFabs are engineered therapeutic Fab fragments that can bind two targets simultaneously. NATURE COMMUNICATIONS. 2021 Jan 29;12(1):708 4.信達生物2023年度中期業(yè)績(jì)匯報-管線(xiàn)概覽 6.Yingyi Lu, Xiaobing Yu, et al. Safety and Efficacy of Multiple Escalating Doses of RC28?E for Neovascular Age?Related Macular Degeneration: A Phase 1b Trial. Ophthalmology and Therapy. 2024 Jul 20 7.《藥品領(lǐng)域新風(fēng)向：眼科抗VEGF藥物市場(chǎng)競爭格局解讀》，開(kāi)云咨詢(xún)
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