Cell：常浩/韓雯斐等發(fā)現，大腦感受的壓力會(huì )影響腸道細菌，進(jìn)而降低身體免疫力

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來(lái)源：生物世界

2024-08-12

腸道微生物群能過(guò)促進(jìn)營(yíng)養物質(zhì)的消化并防止食源性病原體的侵害。越來(lái)越多的證據表明，心理狀態(tài)通過(guò)改變宿主的微生物組來(lái)影響全身免疫力，這突出了大腦活動(dòng)與腸道細菌穩態(tài)之間的因果關(guān)系。事實(shí)上，多項人體研究和臨床前研究都報告了心理壓力與微生物組改變之間的關(guān)聯(lián)。在非人類(lèi)靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物中，諸如母嬰分離之類(lèi)的壓力模型會(huì )導致益生菌乳桿菌（Lactobacillus）水平顯著(zhù)下降，同時(shí)增加對機會(huì )性感染的易感性。與此一致，嚙齒動(dòng)物研究表明，服用益生菌可能會(huì )改善焦慮動(dòng)物模型中的情緒和生理指標。

大腦狀態(tài)對腸道微生物的這種影響可能通過(guò)黏膜 - 細菌相互作用的變化而發(fā)生。因此，在兒童中，社會(huì )心理壓力與黏膜免疫保護不足有關(guān)，這反映在分泌型免疫球蛋白A（IgA）的濃度降低和機會(huì )性感染的發(fā)生率增加上。相反，在心理放松的誘導下觀(guān)察到了相反的效果.事實(shí)上，據推測，靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物中壓力誘導的乳桿菌水平的抑制是由腸道黏液分泌的抑制所驅動(dòng)的。但大腦狀態(tài)如何以這種方式控制黏膜分泌從而影響腸道微生物仍然未知。

2024年8月，西奈山伊坎醫學(xué)院 Ivan E. de Araujo、常浩及馬克斯-普朗克生物控制論研究所韓雯斐等人在國際先進(jìn)學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Stress-sensitive neural circuits change the gut microbiome via duodenal glands 的研究論文。

該研究揭示了壓力過(guò)大的大腦是如何削弱免疫系統的——慢性壓力通過(guò)中央杏仁核（CeA）抑制布路納氏腺（Brunner′s gland），導致腸道中的益生菌乳桿菌水平下降，進(jìn)而導致炎癥、降低身體抵御感染的能力。

大多數關(guān)于腦腸軸的研究都集中在了腸道菌群如何影響大腦，而這項研究則聚焦于大腦如何自上而下影響腸道菌群，表明了受到壓力的大腦會(huì )直接關(guān)閉腸道中的特定腺體，進(jìn)而影響腸道細菌和身體更廣泛的免疫系統。

我們早就知道，腸道和大腦會(huì )相互“交流”。在壓力（stress）下，大腦會(huì )刺激激素的釋放，從而引發(fā)炎癥性腸病等腸道疾病。而腸道中的某些細菌也可以釋放影響大腦和行為的化學(xué)信號。但我們對于其中的神經(jīng)通訊通路知之甚少。

在這項研究中，研究團隊把重點(diǎn)放在了一種稱(chēng)為布路納氏腺（Brunner′s gland）的小器官上，這是一種位于十二指腸粘膜下層的外分泌結構，主要由產(chǎn)生粘液的細胞組成。我們對這些腺體知之甚少，只知道它們分泌粘液并含有大量神經(jīng)元。

研究團隊發(fā)現，切除小鼠的布路納氏腺會(huì )使它們更容易受到感染，還提高了炎癥標志物水平，大量的免疫化學(xué)物質(zhì)和細胞會(huì )損害組織。

此外，研究團隊在人類(lèi)身上也看到了類(lèi)似的效果，那些因為腸道腫瘤手術(shù)而切除了包含布路納氏腺的腸道的人，其白細胞水平（炎癥標志）比在其他腸道部位切除的腫瘤患者更高。

進(jìn)一步的分析表明，去除小鼠的布路納氏腺會(huì )消除生活在小腸中的乳桿菌屬細菌。在健康的胃腸道中，乳酸桿菌刺激蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，這些蛋白質(zhì)充當腸道內壁細胞之間的漿液，將腸道的大部分內容物留在體內，同時(shí)允許某些營(yíng)養物質(zhì)進(jìn)入血液。但當乳酸桿菌消失時(shí)，腸道就會(huì )“滲漏”，原本不應該進(jìn)入血液的東西就會(huì )進(jìn)入血液。免疫系統會(huì )攻擊這些外來(lái)物質(zhì)，從而引起炎癥和疾病。

接下來(lái)，研究團隊檢查了布路納氏腺中的神經(jīng)元。他們發(fā)現，這些神經(jīng)元連接著(zhù)迷走神經(jīng)纖維，迷走神經(jīng)是腸道和大腦之間的通訊通路。這些纖維直接流向大腦的杏仁核，而杏仁核與情緒和壓力反應有關(guān)。將布路納氏腺完好的小鼠置于慢性壓力狀態(tài)下，其效果與切除布路納氏腺相同——乳桿菌水平下降，炎癥增加。這表明壓力關(guān)閉了布路納氏腺。

具體來(lái)說(shuō)，布路納氏腺（Brunner′s gland）介導腸道乳桿菌屬細菌在迷走神經(jīng)刺激下的富集。細胞特異性消除這些腺體顯著(zhù)抑制了腸道中乳桿菌的數量，并增加了對感染的易感性。研究團隊進(jìn)一步繪制了在前腦中的一個(gè)由迷走神經(jīng)介導的多突觸回路，將中央杏仁核（CeA）與布路納氏腺（Brunner′s gland）連接起來(lái)，慢性壓力抑制了中央杏仁核的活動(dòng)，并模擬了布路納氏腺損傷的影響。而中央杏仁核或副交感迷走神經(jīng)元的興奮會(huì )激活布路納氏腺，并逆轉了壓力對腸道微生物和免疫力的影響。這些發(fā)現揭示了一種可控制的大腦-身體機制，將心理狀態(tài)與宿主免疫防御聯(lián)系起來(lái)。