Cell Res：藍斐/蔡加彬團隊揭示SMYD5作為核糖體甲基轉移酶促進(jìn)肝細胞癌

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來(lái)源：生物世界

2024-08-07

雖然賴(lài)氨酸甲基化在轉錄水平上對基因表達的調控作用是眾所周知的，但其在蛋白質(zhì)翻譯中的意義在很大程度上尚未被探索。

雖然賴(lài)氨酸甲基化在轉錄水平上對基因表達的調控作用是眾所周知的，但其在蛋白質(zhì)翻譯中的意義在很大程度上尚未被探索。

位于GTP酶激活中心的核心核糖體蛋白RPL40上第22位的賴(lài)氨酸（K22）的三甲基化（K22me3）在27年前就首次被報道了。然而，其甲基轉移酶及在蛋白質(zhì)翻譯中的作用尚不清楚。

2024年8月5日，復旦大學(xué)附屬中山醫院藍斐、蔡加彬團隊聯(lián)合德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心及諾華（中國）生物醫學(xué)研究中心，在 Cell Research 期刊發(fā)表了題為：SMYD5 is a ribosomal methyltransferase that catalyzes RPL40 lysine methylation to enhance translation output and promote hepatocellular carcinoma 的研究論文。

該研究表明，SMYD5是一種核糖體甲基轉移酶，它能過(guò)催化RPL40的賴(lài)氨酸甲基化（RPL40 K22me3），以增強蛋白質(zhì)翻譯輸出并促進(jìn)肝細胞癌（HCC）。這些研究結果揭示了SMYD5-RPL40 K22me3信號軸在翻譯延伸中的新作用，并強調了在肝細胞癌中靶向SMYD5的治療潛力，特別是同時(shí)抑制mTOR。這項工作還在概念上拓寬了對賴(lài)氨酸甲基化的理解，將其意義從轉錄調控擴展到了翻譯控制。

蛋白質(zhì)賴(lài)氨酸N^ε-甲基化在各種生物過(guò)程中發(fā)揮著(zhù)至關(guān)重要的作用。在過(guò)去約二十年中，雖然其通過(guò)組蛋白對轉錄調控的影響已得到廣泛研究，但其在翻譯中的作用在很大程度上仍未被探索。

據報道，幾種哺乳動(dòng)物核糖體蛋白（例如RPL4、RPL29、RPL40和RPL36A）均含有賴(lài)氨酸甲基化。其中，RPL40是由UBA52基因編碼的一種特殊核糖體蛋白。

前體UBA52蛋白是一種128個(gè)氨基酸組成的融合蛋白，包括一個(gè)N端的泛素模塊（76個(gè) 氨基酸）融合。去除泛素后，成熟形式的RPL40長(cháng)度為52個(gè)氨基酸，是在細胞質(zhì)中組裝到60S核糖體亞基的最后成分之一，其在蛋白質(zhì)合成中具有重要功能。早在27年前，通過(guò)大鼠肝臟的質(zhì)譜分析鑒定出了RPL40上K22的三甲基化（RPL40 K22me3，相當于 UBA52 K98me3），并在在近的高分辨率核糖體結構研究中得到了可視化。然而，這種修飾在翻譯和核糖體功能中的作用仍不清楚。

SMYD蛋白質(zhì)構成了一個(gè)進(jìn)化上保守的賴(lài)氨酸甲基轉移酶亞家族，其特征是一個(gè)被MYND結構域分割的催化SET結構域。最近有報道稱(chēng)SMYD5能催化病毒Tat蛋白的甲基化并參與HIV感染，還能在啟動(dòng)子處催化組蛋白H3K36me3并驅動(dòng)肝細胞癌（HCC）的腫瘤發(fā)生，不過(guò)下游機制尚不清楚。

事實(shí)上，來(lái)自TCGA數據庫的數據表明，在大多數癌癥類(lèi)型中，SMYD5的mRNA水平升高，其中肝細胞癌（HCC）是最顯著(zhù)的類(lèi)型之一。與此一致的是，最近的兩項多組學(xué)研究發(fā)現，肝細胞癌樣本中SMYD5的mRNA和蛋白質(zhì)水平均顯著(zhù)升高，且與不良臨床結果相關(guān)。

在這項最新研究中，研究團隊確定了SMYD5作為一種核糖體賴(lài)氨酸甲基轉移酶，其主要催化RPL40 K22me3。SMYD5-RPL40 K22me3信號軸對于有效的翻譯延伸和整體蛋白質(zhì)合成至關(guān)重要。

在肝細胞癌（HCC）癌細胞 SMYD5的缺失會(huì )導致對mTOR抑制劑的超敏反應，這可能是由于對蛋白質(zhì)合成的復合抑制作用。通過(guò)體外和體內肝細胞癌（HCC）模型，研究團隊進(jìn)一步闡明了SMYD5介導的RPL40 K22me3在維持癌癥生長(cháng)中的關(guān)鍵作用，特別是在mTOR信號受到抑制的情況下。

具體來(lái)說(shuō)，該研究顯示，SMYD5對RPL40 K22具有強大的體外活性，并且在細胞中主要催化 RPL40 K22me3。SMYD5和RPL40 K22me3的缺失導致翻譯輸出減少和延伸受擾，SMYD5和RPL40 K22me3在肝細胞癌（HCC）中上調，并且與患者預后呈負相關(guān)。在2D和3D培養中，敲除SMYD5使肝細胞癌細胞對mTOR抑制高度敏感。此外，在基因工程小鼠和患者來(lái)源的異種移植（PDX）模型中，SMYD5的缺失顯著(zhù)抑制肝細胞癌的發(fā)展和生長(cháng)，在PDX模型中，同時(shí)抑制mTOR進(jìn)一步增強了抑制效果。