Cell：揭開(kāi)過(guò)敏細胞的秘密——肥大細胞在過(guò)敏反應中捕獲并利用中性粒細胞，為過(guò)敏和炎癥性疾病治療帶來(lái)新思路

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來(lái)源：生物世界

2024-08-07

炎癥是身體對有害刺激的反應，以熱、痛、紅、腫和組織功能喪失為特征。當平衡時(shí)，炎癥通過(guò)清除有害物質(zhì)和啟動(dòng)組織修復來(lái)保護身體。

炎癥是身體對有害刺激的反應，以熱、痛、紅、腫和組織功能喪失為特征。當平衡時(shí)，炎癥通過(guò)清除有害物質(zhì)和啟動(dòng)組織修復來(lái)保護身體。然而，過(guò)度的炎癥會(huì )導致組織破壞和疾病。在這一過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用的是各種免疫細胞，它們在炎癥過(guò)程中共同發(fā)揮作用。根據有害刺激的不同，涉及的免疫細胞類(lèi)型往往不同，從而影響炎癥反應的結果。

肥大細胞（Mast Cell，MC）駐留在組織中，對啟動(dòng)炎癥至關(guān)重要，其細胞內充滿(mǎn)了含有促炎物質(zhì)的顆粒。這些顆粒在遇到潛在危險時(shí)（包括過(guò)敏原）釋放（脫顆粒），引起過(guò)敏反應。在許多人身上，肥大細胞也會(huì )對看似無(wú)害的環(huán)境因素做出反應，這些環(huán)境因素會(huì )成為過(guò)敏原，導致過(guò)敏。肥大細胞和其他免疫細胞在過(guò)敏反應部位之間的相互作用在很大程度上尚未被探索。

中性粒細胞（Neutrophil）是我們免疫系統的前線(xiàn)，能夠對潛在的威脅作出快速而廣泛的反應。它們在血液中循環(huán)，并迅速從炎癥部位的血管中排出。它們通過(guò)吞噬細菌或真菌等入侵者、釋放抗菌物質(zhì)或形成被稱(chēng)為“中性粒細胞胞外陷阱”（NET）的網(wǎng)狀陷阱來(lái)對抗入侵者。此外，中性粒細胞還可以相互交流，形成細胞群，結合各自的功能，保護健康組織。雖然我們對中性粒細胞在感染和無(wú)菌性損傷中的作用已經(jīng)了解很多，但對其在過(guò)敏反應引起的炎癥中的作用卻知之甚少。

2024年8月2日，馬克斯普朗克免疫生物學(xué)和表觀(guān)遺傳學(xué)研究所的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Neutrophil trapping and nexocytosis, mast cell mediated processes for inflammatory signal relay 的研究論文。

該研究發(fā)現了肥大細胞（Mast Cell）的一項隱藏能力：它們能夠捕獲并利用另一種免疫細胞——中性粒細胞（Neutrophil）。這一令人驚訝的發(fā)現為我們免疫系統的工作方式（特別是在過(guò)敏反應期間的工作方式）提供了新的線(xiàn)索，有望為治療過(guò)敏和炎癥性疾病帶來(lái)新方法。

中性粒細胞（Neutrophil）是我們先天免疫反應的關(guān)鍵細胞，在消除體內細菌和真菌方面發(fā)揮著(zhù)重要作用。大量中性粒細胞在血液中循環(huán)，但還有較少量的中性粒細胞在穩態(tài)條件下也會(huì )監測血管外的組織空間。在應對感染、損傷或其他炎癥情況時(shí)，受損組織通過(guò)從血液中招募中性粒細胞來(lái)增強其局部抗菌能力。然后，中性粒細胞通常通過(guò)各種機制，包括吞噬作用、釋放抗菌物質(zhì)或中性粒細胞胞外陷阱（NET），充分發(fā)揮其殺滅微生物的潛力。

當中性粒細胞尋找潛在的有害威脅時(shí)，它們會(huì )迅速穿過(guò)間質(zhì)組織。一組G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）使它們能夠感知受損組織或病原體直接釋放的與危險相關(guān)的引誘劑。此外，中性粒細胞相互交流以協(xié)調集群行為，幫助它們將綜合效應功能集中在組織損傷或病原體入侵的局部部位。通過(guò)分泌與鄰近細胞上的GPCR結合的引誘劑，中性粒細胞自我控制炎癥組織中集群的啟動(dòng)和終止。這為它們提供了一定程度的自我組織能力，這在關(guān)鍵上取決于通過(guò)LTB4及其受體LTB4R1進(jìn)行的自我信號轉導。

我們對于中性粒細胞遷移的大部分認知都來(lái)自于在小鼠模型中的活體成像研究，這些模型包括創(chuàng )傷、無(wú)菌性炎癥或微生物感染。相比之下，我們對于過(guò)敏反應期間中性粒細胞的組織動(dòng)態(tài)了解仍然有限，在過(guò)敏反應中，過(guò)敏體質(zhì)的個(gè)體對過(guò)敏原反應過(guò)度。

I型超敏反應涉及免疫球蛋白E（IgE）抗體和肥大細胞（Mast Cell，MC）的產(chǎn)生，肥大細胞是存在于外周組織（包括皮膚、氣道和胃腸道）中的長(cháng)壽命髓系免疫細胞。與中性粒細胞的快速移動(dòng)形成對比的是，肥大細胞在組織中似乎是靜止的，因為它們與細胞外基質(zhì)的強烈相互作用控制著(zhù)它們的定位。

肥大細胞富含充滿(mǎn)炎癥介質(zhì)和蛋白酶的細胞質(zhì)顆粒，其釋放具有重要作用，包括對動(dòng)物毒液的解毒和抵御寄生蟲(chóng)。此外，肥大細胞被認為是IgE依賴(lài)性過(guò)敏免疫反應和過(guò)敏反應的效應免疫細胞。抗原特異性IgE與高親和力Fcε受體（FcεRI）的結合使肥大細胞致敏，從而使其能夠響應特定或交叉反應性抗原釋放免疫調節化合物。

抗原誘導與FcεRI結合的IgE聚集刺激肥大細胞脫顆粒，即立即釋放肥大細胞顆粒內容物。這種反應被稱(chēng)為過(guò)敏性脫顆粒，涉及復合胞吐作用，肥大細胞在幾分鐘內從多個(gè)分泌顆粒中一次性釋放大量預先形成的貨物。此外，肥大細胞在抗原暴露后幾分鐘內還分泌其他分子，包括脂質(zhì)介質(zhì)。除了這些即時(shí)反應外，活化的肥大細胞在數小時(shí)內還會(huì )產(chǎn)生細胞因子、趨化因子和生長(cháng)因子，促進(jìn)向晚期超敏反應的轉變。

通過(guò)釋放血管內皮的激活劑和免疫細胞的趨化因子，肥大細胞對于從血管中招募中性粒細胞進(jìn)入受過(guò)敏原刺激的炎癥組織空間至關(guān)重要。眾多研究都將肥大細胞作為中性粒細胞流入的“守門(mén)人”，在IgE依賴(lài)性和非依賴(lài)性小鼠模型中揭示了這一過(guò)程的分子和機制細節。

盡管我們知道在許多過(guò)敏反應中中性粒細胞會(huì )被招募到炎癥組織中，但我們對于它們的組織動(dòng)態(tài)以及它們與其他免疫細胞的相互作用如何影響炎癥環(huán)境的了解仍然有限。一個(gè)很少受到關(guān)注的重要方面是，過(guò)敏性疾病通常與炎癥細胞流入和肥大細胞脫顆粒的多個(gè)周期相關(guān)，例如在反復接觸過(guò)敏原或與微生物感染同時(shí)發(fā)生時(shí)。在這種更慢性的炎癥條件下，在已經(jīng)浸潤的免疫細胞（包括中性粒細胞和嗜酸性粒細胞）存在的情況下，肥大細胞會(huì )反復脫顆粒。在這種情況下，中性粒細胞的動(dòng)態(tài)、它們的運輸路徑和細胞相互作用既沒(méi)有被徹底描述也沒(méi)有被定義。此外，這些過(guò)程是否以及如何影響長(cháng)壽命駐留肥大細胞的表型仍未被探索。

在這項最新研究中，研究團隊分析了過(guò)敏原刺激的小鼠組織，發(fā)現脫顆粒的肥大細胞（Mast Cell，MC）會(huì )將活的中性粒細胞困在其內部。肥大細胞釋放引誘劑白三烯B4（Leukotriene B4，一種與炎癥反應有關(guān)的白三烯類(lèi)物質(zhì)），將中性粒細胞重新引向它們，從而利用了中性粒細胞通常用于細胞間通信的趨化系統。

在形成肥大細胞胞內陷阱（Mast Cell Intracellular Trap，MIT）后，這些中性粒細胞最終會(huì )死亡，但它們未被消化的物質(zhì)會(huì )在數天留存在肥大細胞的液泡（vacuole）內。肥大細胞受益于肥大細胞胞內陷阱（MIT）的形成，提高了其功能和代謝適應性。此外，它們具有更強的促炎作用，并且能夠時(shí)間延遲胞吐活性中性粒細胞化合物（這一過(guò)程被命名為nexocytosis），從而在周?chē)奘杉毎幸l(fā)1型干擾素應答。

肥大細胞胞內陷阱

也就是說(shuō)，肥大細胞在捕獲中性粒細胞后，會(huì )回收利用中性粒細胞中的物質(zhì)來(lái)增強自身功能和新陳代謝，還能夠延遲釋放新獲得的中性粒細胞成分，引發(fā)額外的免疫反應，有助于維持炎癥和免疫防御。

總的來(lái)說(shuō)，這項研究強調了中性粒細胞捕獲和nexocytosis是肥大細胞介導的過(guò)程，這可能在慢性過(guò)敏性炎癥過(guò)程中傳遞中性粒細胞的特征。

研究團隊表示，這項研究為我們帶來(lái)了關(guān)于肥大細胞和中性粒細胞如何協(xié)同工作的新認知，這對我們對過(guò)敏反應和炎癥的認識增添了全新的層面，表明了肥大細胞可以利用中性粒細胞來(lái)增強自身能力，這可能對炎癥反復發(fā)生的慢性過(guò)敏病癥產(chǎn)生影響。

據悉，研究團隊目前已經(jīng)開(kāi)始在人類(lèi)肥大細胞介導的炎癥性疾病中研究這種相互作用，探索這一發(fā)現是否能為治療過(guò)敏和炎癥性疾病帶來(lái)新方法。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00774-8

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