接收器官移植的患者長(cháng)期處于免疫缺陷狀態(tài)，容易發(fā)生包括侵襲性真菌感染在內的各種重癥感染，因此，病人需要持續使用抗細菌、抗真菌等藥物預防感染發(fā)生。然而，即便在有藥物保護時(shí)，臨床上仍時(shí)常觀(guān)察到患者在用藥期間發(fā)生突破性感染，且引發(fā)感染的微生物對所用藥物并未呈現經(jīng)典的抗藥性（antimicrobial resistance）。
由于目前我們對這類(lèi)感染的發(fā)生機制不明確，難以快速找到有效的用藥方案，導致患者面臨很高的死亡率。因此，亟需通過(guò)高質(zhì)量的臨床數據和實(shí)驗數據解析其病因，開(kāi)發(fā)新型檢測手段，以應對這一棘手的醫療難題。
2024年8月2日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所翟冰課題組，聯(lián)合紀念斯隆凱特琳癌癥中心廖辰博士、Tobias Hohl課題組，以及埃默里大學(xué)David Weiss課題組，在 Nature Medicine 期刊發(fā)表了題為：Antifungal heteroresistance causes prophylaxis failure and facilitates breakthrough Candida parapsilosis infections 的研究論文。
該研究發(fā)現，在導致突破性真菌血流感染的 Candida parapsilosis 臨床菌株中，很多菌株對抗真菌藥物米卡芬凈存在一種有別于經(jīng)典耐藥的表型——異質(zhì)性耐藥（heteroresistance），腸道定植有異質(zhì)性耐藥菌株的患者發(fā)生突破性血流感染的風(fēng)險顯著(zhù)高于僅有敏感菌株定植的患者。翟冰課題組聯(lián)合中國真菌病監測網(wǎng)（CHIF-NET）和北美、歐洲的多個(gè)課題組，發(fā)現這一具有重要臨床意義的特殊藥敏表型在各國菌株中普遍存在。由于現有臨床藥敏檢測手段將異質(zhì)性耐藥菌株全部鑒定為敏感菌株，會(huì )誤導抗真菌藥物的選擇。該研究運用機器學(xué)習模型算法，通過(guò)不超過(guò)10個(gè)基因組特征（genomic features）可對異質(zhì)性耐藥表型做出較準確的預測。該研究明確了異質(zhì)性耐藥的臨床重要性，并為開(kāi)發(fā)有效快速藥敏檢測提供了新的策略。
抗微生物耐藥性（antimicrobial resistance）每年導致全球超過(guò)一百萬(wàn)人死亡，是嚴重的公共衛生挑戰。異質(zhì)性耐藥（heteroresistance）有別于經(jīng)典耐藥表型，描述同一菌株內少數耐藥細胞（有時(shí)比例僅百萬(wàn)分之一甚至更低）與大多數敏感細胞共存的現象，在較高藥物濃度下，絕大部分敏感細胞會(huì )被殺死，而耐藥細胞還能存活并繼續增殖。由于耐藥細胞頻率低，異質(zhì)性耐藥表型不能通過(guò)常規臨床藥敏檢測方法鑒定。重癥感染的實(shí)際治療過(guò)程常常會(huì )同時(shí)使用多種抗生素，因此無(wú)法直接將臨床結局和單一藥物的藥敏表型聯(lián)系起來(lái)，進(jìn)而明確異質(zhì)性耐藥在真實(shí)世界的重要性。相比之下，免疫缺陷患者的預防性用藥通常使用單一抗菌藥物，更有助于研究藥敏表型的臨床意意義。
圖1. 異質(zhì)性耐藥菌株的耐藥細胞比例受藥物暴露情況影響而變化
研究團隊首先回溯分析了2016 – 2020年期間在紀念斯隆凱特琳癌癥中心（MSKCC）接受造血干細胞移植的952名患者中發(fā)生的突破性真菌血流感染病例，發(fā)現其中近半數由 Candida parapsilosis造成。這些病人移植期間均使用米卡芬凈（一種棘白菌素類(lèi)藥物，靶向真菌細胞壁合成）預防真菌感染。值得注意的是，引起突破性感染的近平滑念珠菌都被鑒定為米卡芬凈敏感菌。因此，研究團隊對這些菌株進(jìn)行了更精確的菌落譜型分析（Population Analysis Profiling，PAP），發(fā)現其中多數對米卡芬凈發(fā)生了異質(zhì)性耐藥。
圖2. MSKCC突破性真菌血流感染病例多由異質(zhì)性耐藥菌株（橙色）造成
在前期的系列工作中，翟冰課題組基于同一臨床隊列發(fā)現 Candida parapsilosis 在腸道中定植是發(fā)生真菌血流感染的必要條件（Nature Medicine 2020），但移植期間出現腸道 Candida parapsilosis 定植的患者僅有部分會(huì )發(fā)生真菌感染（Nature Microbiology 2021）。研究團隊通過(guò)綜合分析200多例移植病人的臨床信息、腸道菌群信息和腸道/血液 Candida parapsilosis 菌株的藥敏表型，發(fā)現在29名移植期間出現 Candida parapsilosis 腸道定植的患者中，定植有異質(zhì)性耐藥菌株的患者發(fā)生突破性血流感染的風(fēng)險顯著(zhù)高于僅有敏感菌株腸道定植的患者。
圖3. 異質(zhì)性耐藥菌株在腸道定植顯著(zhù)增加移植患者發(fā)生突破性血流感染的風(fēng)險
為了探索臨床菌株中出現米卡芬凈異質(zhì)性耐藥的普遍性，研究團隊檢測了來(lái)自美國、中國、法國、德國不同醫療機構的共219株
Candida parapsilosis 對米卡芬凈的藥敏表型，并對所有菌株都進(jìn)行了深度全基因組測序。結果顯示，各國的臨床菌株中均發(fā)現了對米卡芬凈異質(zhì)性耐藥的菌株，預示著(zhù)這一具有重要臨床意義的藥敏表型可能在更廣泛的地域范圍中影響棘白菌素類(lèi)藥物預防/治療真菌感染的效力。
圖4. 異質(zhì)性耐藥表型在不同國家來(lái)源的臨床菌株中普遍存在
為了精確表征 Candida parapsilosis 的基因組特征（genomic feature）并分析其與異質(zhì)性耐藥表型的相關(guān)性，論文共同第一作者廖辰博士開(kāi)發(fā)了基于開(kāi)放閱讀框（ORF）完整性和拷貝數的雙參數拷貝數變異（CNV）表征法。通過(guò)整合219株臨床菌株的藥敏表型與SNV/CNV信息，構建了一個(gè)基于不超過(guò)10個(gè)基因組特征預測異質(zhì)性耐藥表型的機器學(xué)習模型算法，并進(jìn)行了概念驗證，為未來(lái)開(kāi)發(fā)可應用于臨床的異質(zhì)性耐藥快速檢測法提供了基礎。
圖5. 通過(guò)機器學(xué)習策略開(kāi)發(fā)異質(zhì)性耐藥檢測方法
中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所研究員翟冰和紀念斯隆凱特琳癌癥中心教授Tobias Hohl、埃默里大學(xué)教授David Weiss為論文共同通訊作者。翟冰博士、紀念斯隆凱特琳癌癥中心廖辰博士、埃默里大學(xué)Siddharth Jaggavarapu博士、中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院唐媛媛博士為論文共同第一作者。
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