中國B(niǎo)igPharma創(chuàng )新轉型“先鋒”翰森制藥，最近遭遇當頭棒喝。

       翰森制藥全資子公司江蘇恒特醫藥銷(xiāo)售有限公司，被以不正當競爭的名義罰沒(méi)近2500萬(wàn)。在醫藥反腐大背景下，恒特醫藥被處罰被認為可能與學(xué)術(shù)推廣違規有關(guān)。這顯然并不符合翰森制藥創(chuàng )新轉型的“人設”。

       2019年港股上市的時(shí)候，翰森制藥曾給自己定下成為“一家創(chuàng )新驅動(dòng)型制藥企業(yè)”的目標。

       當時(shí)，翰森制藥能夠產(chǎn)生現金流的創(chuàng )新藥只有抗感染藥物邁靈達一款，而如今其創(chuàng )新藥管線(xiàn)已經(jīng)增至8款，涵蓋腫瘤、自免、慢性病、抗感染等多個(gè)賽道。在2023年中，翰森制藥公實(shí)現營(yíng)收101.04億元，其中創(chuàng )新藥業(yè)務(wù)貢獻營(yíng)收68.65億元，營(yíng)收占比達67.9%，似乎其當初的諾言已經(jīng)全面兌現。

       圖：翰森制藥已上市創(chuàng )新藥一覽，來(lái)源：錦緞研究院

       基于創(chuàng )新藥業(yè)務(wù)的優(yōu)秀表現，翰森制藥也被很多投資者視為傳統藥企“創(chuàng )新轉型”的典型樣本。從仿制藥大廠(chǎng)，到創(chuàng )新藥先鋒，翰森制藥僅用了5年時(shí)間，它的創(chuàng )新力真的如此之強嗎？

       為了搞清楚這個(gè)問(wèn)題，我們將全面剖析翰森制藥全部8條創(chuàng )新管線(xiàn)的核心競爭力，以此還原翰森制藥已有管線(xiàn)的競爭力。

       需要指出的是，我們這里對于創(chuàng )新力的解讀只涵蓋已經(jīng)上市的8款產(chǎn)品，對于如ADC等在研管線(xiàn)并未進(jìn)行覆蓋，因此這篇文章更多是針對翰森制藥現階段創(chuàng )新產(chǎn)品的剖析。

       01

       邁靈達

       邁靈達，即嗎啉硝唑氯化鈉注射液，屬于新一代硝基咪唑類(lèi)藥物，同時(shí)也是翰森制藥首個(gè)自主研發(fā)的創(chuàng )新藥產(chǎn)品。

       早在2014年，邁靈達就獲批用于婦科盆腔炎、聯(lián)合手術(shù)治療化膿性闌尾炎、壞疽性闌尾炎適應癥，相較于傳統藥物安全性更高。相關(guān)數據顯示，嗎啉硝唑氯化鈉注射液國內市場(chǎng)份額突破5億元，目前僅有翰森制藥一款產(chǎn)品獲批，基本可以看作是其市場(chǎng)規模。

       不過(guò)，邁靈達已經(jīng)上市十年，即將面臨來(lái)自仿制藥的沖擊。自2022年四川匯宇制藥首次提交嗎啉硝唑氯化鈉注射液仿制藥申請后，石家莊四藥、成都國為生物醫藥、山東齊都藥業(yè)、重慶圣華曦藥業(yè)、成都倍特藥業(yè)等藥企紛紛跟隨入局。盡管如今尚未有公司獲批首仿，但這已然只是個(gè)時(shí)間問(wèn)題，也會(huì )成為影響邁靈達營(yíng)收成績(jì)的關(guān)鍵。

       02

       孚來(lái)美

       孚來(lái)美，即聚乙二醇洛塞那肽注射液，是我國首個(gè)自研長(cháng)效GLP-1類(lèi)降糖藥制劑。

       2019年5月，孚來(lái)美獲批上市，當時(shí)長(cháng)效GLP-1藥物還是稀缺品類(lèi)，在此之前國內只有禮來(lái)的度拉糖肽在2019年2月獲批，諾德諾德的長(cháng)效GLP-1藥物司美格魯肽直至2021年4月才獲批進(jìn)入中國市場(chǎng)。作為國產(chǎn)替代產(chǎn)品的孚來(lái)美，在當時(shí)具備一定的市場(chǎng)競爭力。

       后續減肥適應癥的爆發(fā)，讓GLP-1藥物成為市場(chǎng)關(guān)注的焦點(diǎn)，無(wú)論是仿制藥還是原研藥，都有大量玩家嘗試切入這一賽道。這樣的市場(chǎng)變局下，僅聚焦降糖適應癥的孚來(lái)美顯然正在被市場(chǎng)邊緣化，翰森制藥也在研發(fā)GLP-1/GIP雙靶激動(dòng)劑HS-20094來(lái)延續市場(chǎng)競爭力。

       03

       昕福

       昕福，即甲磺酸氟馬替尼片，是第二代BCR-ABL抑制劑，于2019年11月獲批上市。

       復盤(pán)BCR-ABL抑制劑迭代史，其共發(fā)生了三次大規模迭代。最早獲批的是諾華的伊馬替尼，也就是大名鼎鼎的“格列衛”，它的出現讓CML（慢粒白血病）患者五年生存率大幅提升。雖然伊馬替尼解決了CML患者無(wú)藥可醫的問(wèn)題，但它卻并不完美，患者仍有可能出現超過(guò)70個(gè)位點(diǎn)的耐藥突變，導致CML復發(fā)，填補空白正是后續BCR-ABL抑制劑迭代方向。

       圖：BCR-ABL抑制劑國際獲批一覽，來(lái)源：錦緞研究院

       在伊馬替尼耐藥性突變的70個(gè)位點(diǎn)中，突變頻率最高的突變是T315I、E225K、Y253F 和M351T，約占所有伊馬替尼耐藥性相關(guān)突變的60%。第二代BCR-ABL抑制劑填補了絕大多數的突變位點(diǎn)，但卻沒(méi)有解決T315I突變的關(guān)鍵問(wèn)題，這也是第三代產(chǎn)品誕生的原因。

       在昕福上市之前，國內并沒(méi)有第二代BCR-ABL抑制劑獲批，因此昕福的上市填補了當時(shí)國內CML市場(chǎng)的空白，堵上了伊馬替尼大部分耐藥性的問(wèn)題。不過(guò)，這僅是當時(shí)的市場(chǎng)競爭格局，隨著(zhù)2021年亞盛醫藥第三代BCR-ABL抑制劑奧雷巴替尼的上市，昕福頭上的創(chuàng )新光環(huán)正在逐漸暗淡。

       圖：BCR-ABL抑制劑國內獲批一覽，來(lái)源：錦緞研究院

       盡管如今昕福已經(jīng)不再是BCR-ABL抑制劑的創(chuàng )新?lián)敚湓?jīng)帶來(lái)填補臨床空白的價(jià)值還是值得肯定的。

       04

       阿美樂(lè )

       阿美樂(lè )，即甲磺酸阿美替尼片，是國內首款獲批的第三代EGFR抑制劑。

       EGFR抑制劑誕生至今，共經(jīng)歷過(guò)三個(gè)代際，目前阿斯利康的第三代EGFR抑制劑奧希替尼已經(jīng)成為這一靶點(diǎn)的主流，其2023年營(yíng)收達到57.99億美元。

圖：EGFR抑制劑市場(chǎng)份額，來(lái)源：浙商證券

       縱觀(guān)EGFR抑制劑的歷史份額，這個(gè)行業(yè)的主導權實(shí)則是由第一代向第三代過(guò)渡，第二代EGFR抑制劑一直沒(méi)有成為過(guò)市場(chǎng)的主流。究其原因在于，第一代EGFR抑制劑的核心問(wèn)題是T790M的耐藥性突變，第二代產(chǎn)品并沒(méi)有很好地解決，而第三代EGFR抑制劑的奧希替尼是首款真正全面解決T790M耐藥性問(wèn)題的產(chǎn)品，它也成功讓肺癌患者的總生存期進(jìn)一步延長(cháng)至38.6個(gè)月。

       阿美樂(lè )是國內首款能夠與奧希替尼比肩的第三代EGFR抑制劑，它的出現打破了奧希替尼的壟斷，讓國內患者有了更多的選擇。作為一款“藥王級”產(chǎn)品的替代者，阿美樂(lè )享受到了充足的先發(fā)優(yōu)勢，也讓其成為翰森制藥絕對的營(yíng)收擔當，預計其營(yíng)收已經(jīng)達到三十億元級別。

       不過(guò)，阿美樂(lè )這種替代紅利正在不斷減弱。2021年3月，艾力斯的第三代EGFR抑制劑伏美替尼獲批，一定程度上搶食了阿美樂(lè )的蛋糕。2023年中，伏美替尼營(yíng)收額已經(jīng)達到19.78億元，艾力斯也因伏美替尼市場(chǎng)份額提升而股價(jià)暴漲。

圖：國內第三代EGFR抑制劑獲批情況，來(lái)源：錦緞研究院

       除伏美替尼外，貝達藥業(yè)的貝福替尼、倍而達藥業(yè)的瑞齊替尼、南京圣和藥業(yè)的瑞厄替尼也在最近一年先后獲批，第三代EGFR靶點(diǎn)競爭已然愈發(fā)激烈，這也讓阿美樂(lè )未來(lái)的銷(xiāo)售遭遇挑戰。

       05

       恒沐

       恒沐，即艾米替諾福韋片，是我國首個(gè)原研口服抗乙型肝炎病毒藥物。

       與昕福核阿美樂(lè )類(lèi)似，恒沐同樣走的是國產(chǎn)替代路線(xiàn)，主要替代的是吉利德的乙肝“爆款”藥物韋立得（富馬酸丙酚替諾福韋片）。目前，韋立得是全球最主流的乙肝藥物，2023年營(yíng)收達8.62億美元，已經(jīng)幾乎達到產(chǎn)品峰值。

圖：吉利德韋立得銷(xiāo)售情況，來(lái)源：錦緞研究院

       國內目前常用乙肝治療藥物有三種：恩替卡韋、替諾福韋酯、丙酚替諾福韋。丙酚替諾福韋效果最優(yōu)，但售價(jià)也較貴，恒沐雖不及韋立得優(yōu)秀，但它對比第一代產(chǎn)品替諾福韋酯卻有一定的優(yōu)勢，僅用1/10的劑量便可獲得相似的抗病毒效用，且在關(guān)鍵次要安全性終點(diǎn)上（骨和腎指標），均顯著(zhù)優(yōu)于原研替諾福韋酯。因此翰森制藥是希望通過(guò)恒沐實(shí)現國產(chǎn)替代，從韋立得口中搶得一定市場(chǎng)份額。

       按理說(shuō)，國產(chǎn)替代邏輯之下，恒沐是有希望成為一款大藥的，畢竟乙肝在國內是一個(gè)龐大的適應癥。但較為可惜的是，韋立得在國內的專(zhuān)利早已失效，國內早已有多款仿制藥產(chǎn)品上市，在仿制藥極低的售價(jià)面前，恒沐的市場(chǎng)前景可能并不會(huì )如預想中那樣美好。

       06

       希維奧

       希維奧，即塞利尼索，是一款由德琪醫藥研發(fā)的創(chuàng )新產(chǎn)品，主打的是全新作用機制的XPO1靶點(diǎn)。

       2023年11月，翰森制藥與德琪醫藥簽訂獨家商業(yè)化合作協(xié)議，翰森制藥將2億元首付款，5.35億元里程碑款的價(jià)格，獲得了希維奧中國大陸地區的獨家商業(yè)化權益。德琪醫藥將繼續獲得希維奧在中國大陸的銷(xiāo)售收入，翰森制藥將從德琪醫藥收取服務(wù)費。

       雖然希維奧是全球首款XPO1靶點(diǎn)產(chǎn)品，但其商業(yè)化進(jìn)程卻并不順利，上市第三年卻僅取得6730.5萬(wàn)元營(yíng)收。全球聚焦XPO1靶點(diǎn)的藥企也并不多，美國Karyopharm公司在XPO1靶點(diǎn)擁有絕對的競爭力，而德琪醫藥的核心技術(shù)也正是從Karyopharm授權引進(jìn)。

       之所以希維奧商業(yè)化乏力，核心原因在于XPO1靶點(diǎn)處境尷尬，除了XPO1藥物，多發(fā)性骨髓瘤患者依然有CAR-T療法、BTK抑制劑等多種新興療法作為后線(xiàn)治療方案的選擇，患者對于XPO1藥物的接受度將直接決定德琪醫藥的營(yíng)收天花板。

       07

       昕越

       昕越，即伊奈利珠單抗注射液，是一款翰森制藥從Viela公司引進(jìn)的CD19單抗藥物。2022年3月，昕越獲批視神經(jīng)脊髓炎譜系病（NMOSD），成功在國內上市。

       2021年2月，美國Horizon公司收購了Viela公司；兩年之后，安進(jìn)又收購了Horizon公司，因此目前安進(jìn)持有伊奈利珠單抗注射液的海外權益。在安進(jìn)公布的2023年財報中，伊奈利珠單抗注射液第四季度的營(yíng)收僅為0.65億美元，尚沒(méi)有成為獨當一面的產(chǎn)品。

圖：安進(jìn)伊奈利珠單抗營(yíng)收概括，來(lái)源：公司財報

       雖然在NMOSD適應癥上，昕越并沒(méi)有對手，但由于NMOSD發(fā)病率極低，僅為0.278/10萬(wàn)人，國內患者總量也不過(guò)僅5萬(wàn)人，因此一定程度上限制了昕越的營(yíng)收天花板。

       當然，目前安進(jìn)正在進(jìn)行IgG4相關(guān)疾病及重癥肌無(wú)力適應癥的臨床工作，如果這些適應癥進(jìn)展順利或將幫助昕越抬升營(yíng)收天花板。

       08

       圣羅萊

       圣羅萊，即培莫沙肽注射液，是國產(chǎn)首款上市的長(cháng)效多肽類(lèi)受體 EPO 受體激動(dòng)劑。

       促紅細胞生成素（EPO）為腎臟分泌的一種糖蛋白類(lèi)激素，是一種促使紅細胞生成的激素樣物質(zhì)，屬于紅細胞生成刺激劑（ESAs）類(lèi)，它能與紅細胞表面的EPO受體結合，刺激紅細胞的增生、分化和成熟。

       目前國內腎性貧血治療還是以短效重組人 EPO 為主，每周需要給藥1-3次，患者依從性較差。翰森制藥的圣羅萊則能夠保持更長(cháng)的活性，有效延長(cháng)半衰期至 70 小時(shí)左右。相比安慰劑，圣羅萊單次給藥后的血紅蛋白升高能夠持續將近 30 天。

       由于圣羅萊2023年6月才剛剛獲批，行業(yè)內尚缺乏對照產(chǎn)品，其能有怎樣的市場(chǎng)表現仍需市場(chǎng)檢驗。

       09

       結語(yǔ)

       全面剖析翰森制藥8款創(chuàng )新產(chǎn)品后，相信投資者對于公司的創(chuàng )新力已然做到心中有數。

       不同于MNC的引領(lǐng)式創(chuàng )新，翰森制藥的創(chuàng )新模式顯然更接地氣。孚來(lái)美、昕福、阿美樂(lè )、恒沐都是遵循國產(chǎn)替代邏輯的“仿創(chuàng )式”創(chuàng )新，這與當初“搶首仿”的邏輯很相似，與引領(lǐng)式創(chuàng )新相比風(fēng)險小，但卻更考驗企業(yè)的戰略判斷能力與臨床研發(fā)能力。

       除了“仿創(chuàng )式”創(chuàng )新外，翰森制藥也開(kāi)始積極進(jìn)行外界BD交易，如將自研ADC管線(xiàn)賣(mài)給GSK；購買(mǎi)希維奧和昕越的商業(yè)化權益等。這些BD交易不僅證明翰森制藥自身?yè)碛袠O強的研發(fā)能力，也證明其擁有MNC式的產(chǎn)業(yè)并購視野。

       總體來(lái)看，翰森制藥是在努力朝著(zhù)創(chuàng )新這個(gè)方向轉型的，也在努力填補很多臨床未滿(mǎn)足需求，但其核心創(chuàng )新力并沒(méi)有數字看上去的那樣強大，多條明星管線(xiàn)實(shí)則都將迎來(lái)較為殘酷的競爭。

       被罰2500萬(wàn)恰是一個(gè)警鐘，告誡翰森制藥在向創(chuàng )新轉型這件事上，遠沒(méi)有到開(kāi)香檳的時(shí)刻，仍需更長(cháng)時(shí)間的持續積累。