Cancer Cell：廈門大學毛開睿團隊揭示Treg-mregDC-淋巴生態(tài)位的腫瘤免疫抑制作用

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來源：生物世界

2024-07-22

腫瘤微環(huán)境（TME）由增殖的惡性細胞、異質性免疫細胞、多種成纖維細胞，以及血管和淋巴管內皮細胞和無細胞的基質成分組成。這些成分通過直接的細胞接觸以及旁分泌或自分泌的交流，在腫瘤內動態(tài)地建立起各種有組織的微結構。

腫瘤微環(huán)境（TME）由增殖的惡性細胞、異質性免疫細胞、多種成纖維細胞，以及血管和淋巴管內皮細胞和無細胞的基質成分組成。這些成分通過直接的細胞接觸以及旁分泌或自分泌的交流，在腫瘤內動態(tài)地建立起各種有組織的微結構。

腫瘤微環(huán)境（TME）對腫瘤生長和免疫治療效果有顯著影響。然而，驅動這些效應的TME內精確的細胞相互作用和空間組織仍不清楚。

2024年7月18日，廈門大學毛開睿團隊在 Cancer Cell 期刊發(fā)表了題為：Lymphatic-localized Treg-mregDC crosstalk limits antigen trafficking and restrains anti-tumor immunity 的研究論文。

利用先進的多重成像技術，該研究發(fā)現(xiàn)，調節(jié)性T細胞（Treg）在外周腫瘤基質的淋巴管周圍聚集。這種局部聚集是由富含免疫調節(jié)分子的成熟樹突狀細胞（mregDC）促成的，它們促進了Treg的趨化性，建立了一個淋巴管周圍的Treg-mregDC微環(huán)境——Treg-mregDC-淋巴生態(tài)位（Treg-mregDC-lymphatic niche）。

在這個微環(huán)境中，mregDC促進Treg活化，這反過來又抑制腫瘤抗原向引流腸系膜淋巴結的運輸，從而阻礙抗腫瘤適應性免疫反應的啟動，而破壞Treg向mregDC的募集可抑制腫瘤進展。

這項研究為腫瘤微環(huán)境（TME）的組織以及淋巴樣細胞和髓樣細胞之間的局部相互作用如何抑制抗腫瘤免疫反應提供了有價值的新見解。

Lymphatic-localized Treg-mregDC crosstalk limits antigen trafficking and restrains anti-tumor immunity 研究論文

調節(jié)性T細胞（Treg）是一種特殊的T細胞譜系，F(xiàn)oxp3在調節(jié)免疫穩(wěn)態(tài)和炎癥反應方面發(fā)揮著不可或缺的作用。同時，它們在腫瘤微環(huán)境（TME）中的富集也抑制了抗腫瘤免疫。為了抑制自身反應性或抗腫瘤免疫反應，Treg利用了多種抑制機制。

這些機制可以是接觸依賴性的，包括CTLA-4下調樹突狀細胞（DC）上的共刺激分子、LAG-3與MHC II類分子的結合，以及顆粒酶和穿孔素對靶細胞的細胞溶解?；蛘?，它們可以以旁分泌依賴的方式起作用，包括通過CD25剝奪IL-2、分泌調節(jié)性細胞因子如IL-10、TGF-β和 IL-35，以及將細胞外ATP轉化為腺苷。盡管它們功能多樣，但Treg在不同的情況下會根據(jù)其特殊狀態(tài)和局部環(huán)境對靶細胞采取不同的機制。在次級淋巴組織中，Treg和自身激活的T細胞在攜帶自身抗原的遷移性樹突狀細胞上共定位，它們通過TCR和IL-信號上調效應分子，通過負反饋環(huán)路調節(jié)自身激活T細胞的增殖和存活。

在癌癥中，Treg不僅比例高，而且處于激活狀態(tài)，這與患者的不良預后相關。盡管新出現(xiàn)的證據(jù)表明，腫瘤微環(huán)境（TME）中的代謝線索（例如乳酸）在Treg的增殖、存活和抑制功能中發(fā)揮關鍵作用，但其空間分布、支持其激活狀態(tài)的解剖生態(tài)位以及它們對周圍細胞的影響在很大程度上仍是未知的。最近還有研究表明，CXCR3引導Treg與常規(guī)1型樹突狀細胞（cDC1）結合，限制腫瘤抗原的交叉呈遞，從而阻礙抗腫瘤CD8⁺T細胞反應。

成功的抗腫瘤免疫反應依賴于一系列類似于靶向病原體的典型免疫反應的事件。這些事件包括腫瘤內樹突狀細胞（DC）對腫瘤抗原的攝取和處理、活化的樹突狀細胞向腫瘤引流淋巴結（tdLN）遷移、識別腫瘤抗原的T細胞的啟動、T細胞向腫瘤部位的遷移以及在局部重新激活時執(zhí)行其效應功能（例如殺死腫瘤細胞）。在這些步驟中，攜帶腫瘤抗原的樹突狀細胞在協(xié)調引流淋巴結中的T細胞啟動和腫瘤部位的再激活方面發(fā)揮著關鍵作用。

大量證據(jù)強調了包括cDC1和cDC2在內的常規(guī)樹突狀細胞（cDC）在協(xié)調有效的抗腫瘤免疫反應中的不可或缺的作用。除了cDC外，幾項使用單細胞方法的研究揭示了在人類和小鼠的多種癌癥類型中存在一種保守的活化樹突狀細胞狀態(tài)，稱為富含免疫調節(jié)分子的成熟樹突狀細胞（mregDC）、DC3或LAMP3⁺DC。這些mregDC表達高水平的成熟/活化和遷移標志物，例如CD80、CD86、CD40、IL-12p40和CCR7，以及免疫調節(jié)特征基因，包括PD-L1、PD-L2和SOCS2。同時，轉錄組分析表明，mregDC可能由cDC1和cDC2發(fā)育而來，盡管它們缺乏cDC1和cDC2的特異性標志物。

由于其獨特的成熟和遷移特征，mregDC很可能是攜帶腫瘤抗原的抗原呈遞細胞，負責啟動和維持有效的適應性免疫反應，因此與良好的預后相關。mregDC分泌CXCL16和IL-15以招募和維持腫瘤基質血管周圍微環(huán)境中的CD8⁺T細胞存活的發(fā)現(xiàn)進一步支持了這一點。然而，mregDC與腫瘤微環(huán)境（TME）中其他免疫和非免疫細胞的相互作用，以及周圍細胞對其功能的調節(jié)仍需進一步研究。

在這項研究中，研究團隊旨在闡明腫瘤微環(huán)境（TME）中關鍵免疫細胞群體的分布、它們與周圍細胞的相互作用以及在抗腫瘤免疫反應中的后續(xù)功能。為了在生理環(huán)境中研究這些問題，研究團隊利用了一種基因工程小鼠結直腸癌模型（Apc^Min/+），其特點是TME的自然演變并且與人類疾病非常相似。

研究團隊在腫瘤基質中發(fā)現(xiàn)了一個獨特的Treg-mregDC-淋巴生態(tài)位（Treg-mregDC-lymphatic niche）。通過與mregDC的相互作用，調節(jié)性T細胞（Treg）獲得激活狀態(tài)，并上調抑制性和共刺激表面分子，這反過來又抑制mregDC遷移到引流淋巴結，限制腫瘤抗原呈遞，從而阻礙抗腫瘤適應性免疫反應的啟動。