生物標志物是一個(gè)指標（indicator），用于評價(jià)正常生物學(xué)過(guò)程（normal biological processes）、致病過(guò)程（pathogenic processes）、對暴露或干預（exposure or intervention）措施的反應。
生物標志物定義
生物標志物是一個(gè)指標（indicator），用于評價(jià)正常生物學(xué)過(guò)程（normal biological processes）、致病過(guò)程（pathogenic processes）、對暴露或干預（exposure or intervention）措施的反應。 診斷生物標志物可以檢測或確認一種疾病或狀況的存在 ，或識別 一個(gè)患有該疾病亞型的個(gè)體 。這些生物標志物不僅可以用于識別疾病患者，還可以重新定義疾病的分類(lèi)。 一種診斷性生物標志物，需要足夠的精度和可靠性。因此需要一種驗證方法 ，以確保生物標志物低成本、可靠、精確、可重復。通常情況下，檢測方法沒(méi)有得到驗證，會(huì )產(chǎn)生對生物標志物價(jià)值的誤導性假設。Steps in the evaluation framework for biomarkers（Experimental Biology and Medicine 2018; 243）
驗證的復雜性可以從肌鈣蛋白的使用中看出。作為診斷急性心肌梗死的重要生物標志物，肌鈣蛋白的各種檢測方法操作差異很大，特別是在下限閾值下 ，錯誤分類(lèi)可能導致治療措施的重大偏差。當肌鈣蛋白的小幅度升高發(fā)生在以前無(wú)法檢測到的水平時(shí)，其臨床后果尚不清楚。 如果診斷性生物標志物超越一般應用，如轉移到前瞻性研究或臨床實(shí)踐，則必須密切關(guān)注使用的背景。 診斷性生物標志物在一組臨床情況下有價(jià)值，但在另一種情況下可能具有誤導性。例如：在胰腺癌或卵巢癌等低流行疾病 中，新的診斷在心理上是毀滅性的或檢測是侵入性，生物標志物必須有非常低的假陽(yáng)性率 。另一方面，在篩查高血壓或高脂血癥，重復評估風(fēng)險很少，較高的假陽(yáng)性率是可以容忍的，關(guān)注的重點(diǎn)可能是假陰性率。 此外，決策閾值和臨床效用正成為評估生物標志物在臨床應用中價(jià)值的重要措施。 當生物標志物可以連續測量，以評估疾病（暴露于醫療產(chǎn)品或環(huán)境制劑下），用于評估醫療產(chǎn)品或生物制劑的效果時(shí)，它是一種監測生物標志物。 監測標志物是一個(gè)寬泛的概念，因此其他類(lèi)別的生物標記物有重疊。 監測生物標志物在臨床護理 中具有重要價(jià)值。當治療血壓或使用低密度脂蛋白(LDL)降膽固醇藥物時(shí)，會(huì )監測血壓或低密度脂蛋白膽固醇水平。同樣，當治療HIV病毒感染時(shí)，會(huì )監測CD4計數。 臨床應用的監測需要是直觀(guān)的，但生物標志物的變化與臨床過(guò)程和決策是復雜的，而且往往不像理想的那么精確。 例如，血紅蛋白(Hb)A1C、血壓、和LDL膽固醇的測量是可逆的。另外測試間隔時(shí)間和持續時(shí)間，需要足夠的經(jīng)驗積累。許多在臨床實(shí)踐中常規使用的生物標志物具有非常不精確的操作特征，因此需結合臨床“格式塔(Gestalt)”和“臨床判斷”。 當醫療產(chǎn)品開(kāi)發(fā) 時(shí)，生物標志物的變化通常被用來(lái)決定是否已經(jīng)達到關(guān)鍵閾值，開(kāi)發(fā)者借此得出結論，靶點(diǎn)是否足夠值得繼續開(kāi)發(fā) 。 監測生物標志物對于確保 人類(lèi)研究參與者的安全 也很重要。例如，可能具有肝毒性的藥物的安全性閾值通過(guò)肝功能的連續監測，心血管事件通過(guò)使用連續的肌鈣蛋白來(lái)測量。 監測生物標志物也有助于測量藥效學(xué) 效應、檢測治療反應的早期證據 ，以及檢測疾病或治療的并發(fā)癥 。 許多研究人員和臨床醫生持有一個(gè)不變的信念，即生物標志物結果的變化 是衡量患者或人群藥物有效的標準。然而，在許多情況下，實(shí)際的測量結果，而不是變化 ，是臨床結果的最佳預測因素，即使變化是監測治療本身是否有效的最佳方法。例如，血管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑可能導致血清肌酐和/或鉀的升高，這提供了一種藥物效果的測量方法。然而，對患者或研究參與者的風(fēng)險主要由實(shí)測的肌酐或鉀絕對水平?jīng)Q定的，而不是鉀水平的變化。 當生物標志物的水平隨著(zhù)醫療產(chǎn)品或環(huán)境制劑使用而發(fā)生變化時(shí)，它可以被稱(chēng)為藥效學(xué)/反應生物標志物。 這種類(lèi)型的生物標志物在臨床實(shí)踐 和早期藥物開(kāi)發(fā) 中都非常有用。例如一個(gè)人正在治療高血壓或糖尿病，而治療沒(méi)有降低血壓或血糖，就有充分的理由說(shuō)明這種藥物或治療方案無(wú)效，尋求另一種干預措施。 類(lèi)似地，在1期臨床 中，不改變生物標志物這一關(guān)鍵參數的候選藥物，可能也不值得研究。當然對正常人參加的1期研究，疾病相關(guān)生物標志物基線(xiàn)值發(fā)生重大改變（例如，血壓）是不希望看到的。如果發(fā)生重大改變，則需要證明該藥物用于目標疾病患者是否安全。對于許多藥物，給藥劑量是通過(guò)給予治療時(shí)藥效學(xué)/反應生物標志物的測量變化來(lái)決定的。 然而，對藥效學(xué)/反應生物標志物的解釋也不簡(jiǎn)單。比如急性期的生物標志物不能反應患者長(cháng)期效應 ，且不同患者對于相同治療劑量存在反應差異，生物標志物如何反映這種差異。因而需要篩選和驗證藥效學(xué)/反應生物標志物的變化是否為預期的治療反應提供了可靠的信號。 另一個(gè)問(wèn)題是，有時(shí)容易測量的生物標志物不能反映真正的藥效學(xué)反應 。對于靜脈注射纖溶藥物，血清藥代動(dòng)力學(xué)并不能反映該藥物在血栓中的活性。同樣，胺碘酮大量沉積在脂肪中，因此其活性持續時(shí)間比簡(jiǎn)單測量血清水平所預測的要長(cháng)得多。 預測性生物標志物 是生物標志物的存在或變化，可以預測 一個(gè)或一組個(gè)體更有可能從使用的醫療產(chǎn)品 或暴露環(huán)境制劑中產(chǎn)生有利或不利的影響 。 要證明一個(gè)生物標志物在這方面是否有用？就需要一個(gè)嚴格的臨床研究方法。理想情況下，有或沒(méi)有生物標志物的患者被隨機分配到兩種或兩種以上治療方案中的一種（或安慰劑對照），治療結果的結果差異與生物標志物的存在、不存在或水平的差異顯著(zhù)相關(guān)。 預測性生物標志物在臨床試驗的設計和實(shí)施，有助于集中開(kāi)發(fā)策略 。特別是在預注冊階段，將登記招募人群集中在預測生物標志物水平升高的參與者，招募治療可能“有效”的患者 。 使用預測生物標志物富集是比使用預后生物標志物更有針對性的方法，這些標志物可以用來(lái)增加事件發(fā)生率，但不能選擇更可能對治療有反應或沒(méi)有反應的特定患者。 同樣的想法是目前臨床實(shí)踐中治療選擇共識 的基礎。比如降壓藥物用于高血壓患者；輸血用于低血紅蛋白的貧血患者；急性再灌注適用于心電圖上ST段升高的患者，糖化血紅蛋白高水平的患者從治療糖尿病的積極治療中獲益最多。 預測生物標志物的一個(gè)主要增長(cháng)領(lǐng)域是精確醫學(xué)的遺傳和基因組標志物，如PD-1/PD-L1陽(yáng)性的患者，對于免疫檢查點(diǎn)抑制劑更敏感。 預后生物標志物用于識別有疾病或疾病癥狀的患者，發(fā)生臨床事件、疾病復發(fā)或疾病進(jìn)展的可能性。 在臨床試驗中，預后生物標志物通常用于設定試驗進(jìn)入和排除標準，以識別高危人群。關(guān)鍵問(wèn)題是，一個(gè)試驗的統計，是由事件的數量而不是樣本量決定的。高危人群富集，時(shí)間數量就會(huì )增加；如果治療有效，作為治療結果差異會(huì )在數量上放大。 此外，預后生物標志物在預測個(gè)體的事件風(fēng)險或不良預后方面尤其重要。這些信息是決定住院和/或重癥監護病房住院時(shí)間的關(guān)鍵。預后生物標志物的另一個(gè)主要用途是資源合理分配，醫療保健機構可以區分哪些患者可以受益于更密集的監測評估，其他人避免不必要的額外診斷測試或醫療干預。
安全生物標志物在暴露于醫療干預或環(huán)境制劑之前或之后進(jìn)行測量，以表明毒性作為不良事件的可能性、存在或程度。 對于許多治療方法，監測肝、腎或心血管毒性對于確保給定的治療方法能夠安全地維持至關(guān)重要。安全生物標志物有助于識別正在經(jīng)歷治療不良反應的患者。當使用抗心律失常藥物時(shí)，延長(cháng)心電圖QT間期作為一種安全的生物標志物，因為它可以預測發(fā)生致命性心律失常的風(fēng)險，可用于識別需要有效治療對策的患者。 類(lèi)似地，安全生物標志物可以用于監測暴露于環(huán)境風(fēng)險的人群，或在暴露后持續監測。 表征目前沒(méi)有明顯臨床疾病的個(gè)體，患上某種疾病可能性的生物標志物，被歸類(lèi)為易感性/風(fēng)險生物標志物。 這類(lèi)生物標志物是開(kāi)展關(guān)于疾病風(fēng)險的流行病學(xué)研究的基礎。 1、Robb MA, McInnes PM, Califf RM. Biomarkers and surrogate endpoints: developing common terminology and definitions. JAMA 2016;315:1107–8
2、FDA-NIH Biomarker Working Group. BEST (Biomarkers, EndpointS, and other Tools) Resource. Silver Spring (MD): Food and Drug Administration (US); Bethesda (MD): National Institutes of Health (US), www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK326791/ (2016, accessed 22 September 2017)
3、US Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research. Summary Review. Scientific dispute regarding accelerated approval of Sarepta Therapeutics’ eteplirsen (NDA 206488) – Commissioner’s Decision. September 16, 2016, www.accessdata.fda. gov/drugsatfda_docs/nda/2016/206488_summary%20review_ Redacted.pdf (accessed 27 September 2017)
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