普方生物：EGFR/cMET雙抗ADC申報臨床

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來源：藥研網(wǎng)

2024-07-15

2024年7月12日，NMPA顯示，普方生物注射用PRO1286的臨床試驗申請獲得受理。

NMPA

PRO1286是由普方生物基于其專有技術平臺將對EGFR和cMET具有親和力的單價雙特異性人 IgG1和基于拓撲異構(gòu)酶 1 抑制劑的專有接頭藥物 sesutecan 偶聯(lián)而得EGFR/cMET雙抗ADC。

今年AACR會議上，普方生物匯報了PRO1286臨床前數(shù)據(jù)，摘要顯示PRO1286表現(xiàn)出廣泛的抗腫瘤活性和良好的耐受性。

摘要號：6580

研究背景與方法

EGFR和cMET在多種腫瘤類型中共表達，通常作為彼此的逃逸機制上調(diào)，并且都是腫瘤學中經(jīng)過充分驗證的有效靶點。小分子TKI和amivantamab已被批準用于治療具有可靶向基因組改變（AGA）的非小細胞肺癌，單克隆抗體則為不具有AGA、EGFR表達的頭頸部腫瘤和結(jié)直腸癌提供了治療選擇。然而臨床仍存在未滿足的需求。

普方生物利用專有技術平臺開發(fā)的PRO1286是一款針對于多種實體腫瘤的雙抗ADC藥物，由對EGFR和cMET具有微調(diào)親和力的雙特異性人源化IgG1（被稱為 "Bsab"）和基于拓撲異構(gòu)酶1抑制劑的連接子-載荷sesutecan組成。該載荷連接子已經(jīng)在既往多靶點的臨床前研究中經(jīng)過驗證，并在以FRα為靶點的ADC藥物（rinatabart sesutecan ）的臨床研究中顯示出令人鼓舞的獲益。其高度均一的抗體載荷比為8（DAR8）。DAR8的PRO1286在體外顯示出高親水性、出色的穩(wěn)定性和可開發(fā)性。PRO1286可選擇性地與每個靶點特異性結(jié)合，在每個靶點過表達的CHO-K1細胞中的EC50值低至納摩爾。PRO1286對多種腫瘤細胞株具有高效的內(nèi)化作用（4小時內(nèi)內(nèi)化約50%-80%）和較強的細胞毒性（亞納摩爾IC50），其作用優(yōu)于單克隆抗體。

研究結(jié)果與結(jié)論

PRO1286在小鼠異種移植模型中產(chǎn)生了顯著的劑量依賴性抗腫瘤活性，這些模型涵蓋了廣泛的靶點表達水平、腫瘤類型（頭頸部、肺、食管、胃、結(jié)直腸）和基因組圖譜（EGFR/cMET中有或無AGA；以及其他多種共突變）。在多個異種移植模型中，經(jīng)單劑量（2mg/kg）PRO1286 治療后可觀察到持續(xù)的腫瘤生長抑制或完全緩解。在小鼠研究中，PRO1286的療效優(yōu)于基準抗體。在對獼猴進行的一項探索性毒性研究中，PRO1286的耐受性很好，劑量為30mg/kg，主要毒性由載荷引起，主要存在于骨髓中。PRO1286在大鼠體內(nèi)表現(xiàn)出穩(wěn)定的PK特性，與基準抗體相似，在猴子體內(nèi)也表現(xiàn)出良好的PK特性。

總之，PRO1286在臨床前研究中表現(xiàn)出了良好的理化特性、PK/PD、抗腫瘤活性和耐受性。與其他EGFR和/或cMET靶向ADC相比，PRO1286的治療指數(shù)更高。在廣泛覆蓋EGFR和cMET表達的腫瘤方面，它也可能有別于現(xiàn)有的EGFR和/或cMET靶向藥物，無論是否存在相應的AGA。目前研究人員正在努力將DAR優(yōu)化分子PRO1286推向臨床，用于治療多種EGFR或cMET表達的實體瘤。

EGFR/c-MET雙抗

目前全球已有多個藥廠布局EGFR/c-MET雙靶點藥物開發(fā)，其中包括4款雙抗藥物，1款三抗藥物以及2款ADC藥物。強生的Amivantamab已獲批上市，其余產(chǎn)品均在臨床或臨床前階段。

去年12月5日，強生在投資者日上放出一個重磅炸彈：其核心產(chǎn)品之一的Amivantamab（埃萬妥單抗）在肺部疾病組合的銷售峰值為50億美元，在一線的市占率劍指50%，根據(jù)此優(yōu)異數(shù)據(jù)可知，EGFR/c-MET雙靶點藥物有望成為NSCLC治療領域的重磅產(chǎn)品。