信達退出了首款國產(chǎn)BCMA CAR-T的后續開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。
近期，信達與馴鹿達成了新的合作協(xié)議，根據協(xié)議條款，馴鹿生物將按照約定價(jià)格購買(mǎi)信達生物在原BCMA CAR-T（伊基奧侖賽注射液）合作協(xié)議項下?lián)碛械南嚓P(guān)權益。同時(shí)，信達生物將按照相同價(jià)格入股馴鹿生物，入股后將持有馴鹿生物18%的股份比例。
不過(guò)，信達的在研管線(xiàn)中還有一款BCMA-CAR-T—IBI346在推進(jìn)，這是基于羅氏的細胞技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)的第二款模塊化CAR-T，目前由信達旗下子公司信達細胞在推進(jìn)臨床開(kāi)發(fā)。
在細胞療法領(lǐng)域，除了馴鹿之外，羅氏是信達最重要的合作方。在2020年6月，信達與羅氏達成20億美元合作，利用羅氏的技術(shù)開(kāi)發(fā)通用CAR-T和TCB雙抗。
模塊化CAR-T
傳統CAR T的識別域為抗原特異性scFv，其介導與腫瘤細胞的直接結合。CAR-T細胞激活依賴(lài)于腫瘤細胞抗原和CAR scFv之間的相互作用，并且獨立于主要組織相容性復合物呈遞 (pMHC) 引發(fā)的經(jīng)典T細胞受體 (TCR) 激活信號傳導。這種CAR-T通常只能針對單一抗原，T細胞的活性不易受到控制，進(jìn)而出現細胞因子釋放綜合征等毒副作用。
而模塊化CAR-T中的兩大效應功能--靶向性（嵌合抗原受體）和殺傷性（T細胞）是分離的，其靶向性（抗原識別功能）需要通過(guò)引入一個(gè)橋接分子來(lái)實(shí)現，橋接分子一端要能結合腫瘤細胞表面抗原，另一端要能結合CAR-T細胞。橋接分子通常由抗體或其他類(lèi)型的高效結合分子構成。
模塊化CAR-T的靈活性在于，可以通過(guò)調節橋接分子（是否給藥/濃度水平）實(shí)現對CAR T體內活性的控制。如，只有橋接分子存在情況下，CAR-T細胞才能有效激活、識別和殺傷腫瘤細胞。橋接分子停止給藥或代謝清除后，CAR-T細胞失活。
模塊化CAR-T另一大特點(diǎn)是通用性，其中CAR-T細胞是通用的，而橋接分子可以被靈活更換，理論上，可以通過(guò)更換不同的橋接分子實(shí)現對不同的腫瘤抗原的識別/靶向。
IBI346包括P329G BCMA抗體和P329G CAR-T細胞兩個(gè)模塊，其中P329G BCMA抗體作為橋接分子把P329G CAR-T細胞與腫瘤細胞橋接在一起，P329G CAR-T細胞通過(guò)P329G抗體產(chǎn)生靶特異的識別和殺傷效應。
除了IBI346之外，目前，信達還有一個(gè)模塊化CAR-T-管線(xiàn)IBI345，靶向Claudin18.2 ，IBI345也包含抗Claudin18.2抗體和CAR-T細胞兩個(gè)組分，目前IBI345處于臨床Ⅰ期階段。
比較重視模塊化CAR-T-這個(gè)賽道前景要屬吉利德，2023年11月，吉利德/Kite擴大與其合作伙伴Arcellx的合作范圍，對Arcellx的模塊化BCMA CAR-T（ACLX-001 ）行使了開(kāi)發(fā)權益。
ACLX-001為Arcellx基于A(yíng)RC-SparX平臺構建的一款BCMA CAR-T療法，包含了通用T細胞（ARC-T）和針對BCMA的SparX蛋白兩個(gè)部分。
SparX蛋白就是其中的橋接分子，其與T細胞表面表達受體相結合部分在腫瘤和健康細胞中都不存在，因此輸入患者體內的ARC-T細胞在沒(méi)有SparX蛋白的情況下沒(méi)有活性。ARC-T細胞的體內活性可以通過(guò)不同SparX劑量和頻率進(jìn)行調整。
總體來(lái)說(shuō)，目前模塊化CAR-T還處在一個(gè)初步的概念驗證階段，尚沒(méi)有十分具有說(shuō)服力的臨床數據報道，其所擁有的理論優(yōu)勢能否實(shí)現落地，后續值得關(guān)注。
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