Cell：駱利群/李介夫團隊發(fā)現(xiàn)Teneurin信號通路在突觸伙伴配對中的細胞和分子機制

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來源：生物世界

2024-07-12

在大腦的發(fā)育過程中，神經(jīng)細胞的軸突能夠從無數(shù)的細胞中精準(zhǔn)地找到對方神經(jīng)細胞，并形成突觸連接。神經(jīng)環(huán)路的精準(zhǔn)連接過程涉到及多個復(fù)雜的發(fā)育過程，包括軸突導(dǎo)向、樹突形態(tài)發(fā)生等等。與其他過程相比，我們對突觸前體和后體如何相互配對（突觸伙伴配對）的認(rèn)識仍舊非常淺顯。

之前的研究顯示，一類進化上保守的II型跨膜蛋白Teneurin能夠利用突觸前后體“同性相吸”的機制來介導(dǎo)突觸伙伴配對。不光如此，Teneurin還能調(diào)節(jié)多種生物過程，包括細胞極性、神經(jīng)元遷移、軸突導(dǎo)向和目標(biāo)選擇、髓鞘形成和突觸發(fā)育。四種人類Teneurin已被證明與多種疾病有關(guān)，包括感覺和運動功能障礙、神經(jīng)發(fā)育疾病和精神疾病以及癌癥。Teneurin包含一個較小的氨基端胞內(nèi)段、一個單跨膜域和一個較大的帶有許多蛋白互作結(jié)構(gòu)域的羧基端胞外段。

過去對Teneurin的結(jié)構(gòu)和功能研究主要集中在其胞外段介導(dǎo)的胞間相互作用上。然而，我們?nèi)圆恢繲eneurin的胞內(nèi)段如何執(zhí)行上述各種功能，甚至尚不清楚Teneurin的胞內(nèi)段是否為在大腦發(fā)育中所必需。

2024年7月11日，斯坦福大學(xué)駱利群教授、霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所珍尼亞研究園區(qū)（HHMI Janelia）李介夫博士等（駱利群實驗室博士生徐釧允為第一作者），在 Cell 期刊發(fā)表了題為：Molecular and Cellular Mechanisms of Teneurin Signaling in Synaptic Partner Matching 的研究論文。

該研究結(jié)合空間蛋白質(zhì)組學(xué)和高分辨率表型分析，闡釋了在神經(jīng)環(huán)路形成時，Teneurin信號通路在突觸伙伴配對中的細胞和分子機制。

Molecular and Cellular Mechanisms of Teneurin Signaling in Synaptic Partner Matching 研究論文

首先，研究團隊使用原位鄰近標(biāo)記技術(shù)（in situ proximity labeling）獲取了在發(fā)育階段的果蠅大腦中的Teneurin（Ten-m）的細胞內(nèi)互作組（intracellular interactome）。

其次，研究團隊充分利用果蠅嗅覺環(huán)路的模型優(yōu)勢（約50種嗅覺受體神經(jīng)元（ORN）對應(yīng)50種二級投射神經(jīng)元（PN），各自在50個嗅小球中形成精確的一一對應(yīng)的結(jié)構(gòu)），通過突觸伙伴配對的定量遺傳互作研究，發(fā)現(xiàn)突觸前體和后體共享的一條信號通路：Ten-m負向調(diào)節(jié)一個RhoGAP，從而激活Rac1小GTPase以促進突觸伙伴配對。

最后，研究團隊開發(fā)了一種稱作Sparse Driver的遺傳學(xué)技術(shù)，用于觀測和操縱腦內(nèi)單個神經(jīng)細胞。利用該技術(shù)，他們實現(xiàn)了單軸突分辨率的發(fā)育分析，并確定突觸伙伴配對通過一種“接觸后穩(wěn)定”的機制：從眾多探索性軸突分支中選擇出“獲勝者”與伙伴樹突形成突觸的過程。更進一步，研究團隊還發(fā)現(xiàn)：軸突分支與伙伴樹突接觸后，激活的Ten-m信號通路促進軸突分支中局部F-肌動蛋白水平，最后穩(wěn)定下該軸突分支并形成突觸。

自Teneurin分子發(fā)現(xiàn)三十多年后，該研究結(jié)合空間蛋白質(zhì)組學(xué)、定量遺傳互作研究和高分辨率表型分析，闡明了Teneurin作用的具體信號通路，并推進了我們對突觸伙伴匹配這一重要神經(jīng)發(fā)育過程的細胞和分子機制的理解。

李介夫博士現(xiàn)任霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所珍尼亞研究園區(qū)（HHMI Janelia）研究組組長，實驗室結(jié)合分子工具開發(fā)、定量空間解析組學(xué)、在體CRISPR篩選、高分辨大體積電鏡等技術(shù)手段研究神經(jīng)系統(tǒng)與循環(huán)系統(tǒng)的細胞表面信號?，F(xiàn)招聘一位對分子生理學(xué)與腎病理學(xué)感興趣的博士后（https://www.lilab.science/join-us）。

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