Cell：駱利群/李介夫團隊發(fā)現Teneurin信號通路在突觸伙伴配對中的細胞和分子機制

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來(lái)源：生物世界

2024-07-12

在大腦的發(fā)育過(guò)程中，神經(jīng)細胞的軸突能夠從無(wú)數的細胞中精準地找到對方神經(jīng)細胞，并形成突觸連接。神經(jīng)環(huán)路的精準連接過(guò)程涉到及多個(gè)復雜的發(fā)育過(guò)程，包括軸突導向、樹(shù)突形態(tài)發(fā)生等等。與其他過(guò)程相比，我們對突觸前體和后體如何相互配對（突觸伙伴配對）的認識仍舊非常淺顯。

之前的研究顯示，一類(lèi)進(jìn)化上保守的II型跨膜蛋白Teneurin能夠利用突觸前后體“同性相吸”的機制來(lái)介導突觸伙伴配對。不光如此，Teneurin還能調節多種生物過(guò)程，包括細胞極性、神經(jīng)元遷移、軸突導向和目標選擇、髓鞘形成和突觸發(fā)育。四種人類(lèi)Teneurin已被證明與多種疾病有關(guān)，包括感覺(jué)和運動(dòng)功能障礙、神經(jīng)發(fā)育疾病和精神疾病以及癌癥。Teneurin包含一個(gè)較小的氨基端胞內段、一個(gè)單跨膜域和一個(gè)較大的帶有許多蛋白互作結構域的羧基端胞外段。

過(guò)去對Teneurin的結構和功能研究主要集中在其胞外段介導的胞間相互作用上。然而，我們仍不知道Teneurin的胞內段如何執行上述各種功能，甚至尚不清楚Teneurin的胞內段是否為在大腦發(fā)育中所必需。

2024年7月11日，斯坦福大學(xué)駱利群教授、霍華德休斯醫學(xué)研究所珍尼亞研究園區（HHMI Janelia）李介夫博士等（駱利群實(shí)驗室博士生徐釧允為第一作者），在 Cell 期刊發(fā)表了題為：Molecular and Cellular Mechanisms of Teneurin Signaling in Synaptic Partner Matching 的研究論文。

該研究結合空間蛋白質(zhì)組學(xué)和高分辨率表型分析，闡釋了在神經(jīng)環(huán)路形成時(shí)，Teneurin信號通路在突觸伙伴配對中的細胞和分子機制。

Molecular and Cellular Mechanisms of Teneurin Signaling in Synaptic Partner Matching 研究論文

首先，研究團隊使用原位鄰近標記技術(shù)（in situ proximity labeling）獲取了在發(fā)育階段的果蠅大腦中的Teneurin（Ten-m）的細胞內互作組（intracellular interactome）。

其次，研究團隊充分利用果蠅嗅覺(jué)環(huán)路的模型優(yōu)勢（約50種嗅覺(jué)受體神經(jīng)元（ORN）對應50種二級投射神經(jīng)元（PN），各自在50個(gè)嗅小球中形成精確的一一對應的結構），通過(guò)突觸伙伴配對的定量遺傳互作研究，發(fā)現突觸前體和后體共享的一條信號通路：Ten-m負向調節一個(gè)RhoGAP，從而激活Rac1小GTPase以促進(jìn)突觸伙伴配對。

最后，研究團隊開(kāi)發(fā)了一種稱(chēng)作Sparse Driver的遺傳學(xué)技術(shù)，用于觀(guān)測和操縱腦內單個(gè)神經(jīng)細胞。利用該技術(shù)，他們實(shí)現了單軸突分辨率的發(fā)育分析，并確定突觸伙伴配對通過(guò)一種“接觸后穩定”的機制：從眾多探索性軸突分支中選擇出“獲勝者”與伙伴樹(shù)突形成突觸的過(guò)程。更進(jìn)一步，研究團隊還發(fā)現：軸突分支與伙伴樹(shù)突接觸后，激活的Ten-m信號通路促進(jìn)軸突分支中局部F-肌動(dòng)蛋白水平，最后穩定下該軸突分支并形成突觸。

自Teneurin分子發(fā)現三十多年后，該研究結合空間蛋白質(zhì)組學(xué)、定量遺傳互作研究和高分辨率表型分析，闡明了Teneurin作用的具體信號通路，并推進(jìn)了我們對突觸伙伴匹配這一重要神經(jīng)發(fā)育過(guò)程的細胞和分子機制的理解。

李介夫博士現任霍華德休斯醫學(xué)研究所珍尼亞研究園區（HHMI Janelia）研究組組長(cháng)，實(shí)驗室結合分子工具開(kāi)發(fā)、定量空間解析組學(xué)、在體CRISPR篩選、高分辨大體積電鏡等技術(shù)手段研究神經(jīng)系統與循環(huán)系統的細胞表面信號。現招聘一位對分子生理學(xué)與腎病理學(xué)感興趣的博士后（https://www.lilab.science/join-us）。

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