呼吸領(lǐng)域——COPD，今年迎來(lái)兩個(gè)重磅新藥！

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作者：泠然來(lái)源：博藥

2024-07-11

6月26日，美國FDA批準Verona（VRNA）公司的Ohtuvayre (ensifentrine)上市，作為維持療法治療慢性阻塞性肺病（COPD）成人患者。Verona新聞稿指出，該藥是COPD治療領(lǐng)域近20年以來(lái)首個(gè)獲批上市的新機制吸入制劑。

7月3日，賽諾菲針對COPD的新藥Dupixent (度普利尤單抗)獲歐洲藥品管理局（EMA）批準作為以血嗜酸性粒細胞水平升高為特征的不受控制的慢性阻塞性肺病（COPD）患者的附加維持治療，成為COPD治療領(lǐng)域的首個(gè)獲批生物制劑。

短短幾天，COPD治療領(lǐng)域就將迎來(lái)重塑，這一嚴重呼吸系統疾病的治療格局或許有望在今年發(fā)生變革。

COPD 患者亟待新藥

慢性阻塞性肺疾病（COPD, chronic obstructive pulmonary disease）簡(jiǎn)稱(chēng)慢阻肺，根據慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）2024版，COPD是一種常見(jiàn)的、可以預防和治療的異質(zhì)性疾病，一般是由長(cháng)期接觸有毒顆粒或氣體引起的氣道和（或）肺泡異常所致，并受到宿主因素影響，以氣流受限及持續的呼吸道癥狀為主要特征。

根據世界衛生組織統計，COPD已經(jīng)成為人類(lèi)的第三大死因，約有11%的人死于COPD。預計未來(lái)40年COPD的患病率將不斷增加，到2060年每年可能會(huì )有超過(guò)540萬(wàn)人死于COPD及其相關(guān)疾病。2018年王辰院士在《The Lancet》上發(fā)表的研究顯示，我國就有近1億COPD患者，40歲以上成人COPD患病率達13.7%。

GOLD 2024中推薦的COPD的治療和預防藥物主要有吸入性糖皮質(zhì)激素、支氣管擴張劑、磷酸二酯酶-4抑制劑、抗生素、疫苗、黏液溶解劑及抗氧化劑。

圖1. COPD常見(jiàn)維持用藥

圖片來(lái)源：GOLD 2024指南

但同時(shí)，這些藥物雖然對于COPD患者的癥狀有顯著(zhù)改善，但COPD急性加重的預防仍是目前的治療難點(diǎn)。目前臨床上接受三聯(lián)方案治療的慢阻肺病患者中，仍有 30%～40% 患者存在中度或重度急性加重。

并且，由于COPD發(fā)病機制較為復雜，尚未完全明確，因此目前臨床上極度缺乏針對病因的有效治療藥物。該領(lǐng)域甚至十余年未推出新藥，COPD患者亟待新藥。

兩個(gè)新藥有望改變COPD治療格局

可喜的是，今年6月，美國FDA批準上市了二十年來(lái)首個(gè)COPD新機制吸入劑——Ensifentrine。隨后，再生元/賽諾菲的生物制劑Dupilumab在歐洲獲批上市，為COPD患者帶來(lái)全新的用藥選擇。

Ensifentrine：首個(gè)獲批的COPD新機制藥物

Ensifentrine是Verona公司開(kāi)發(fā)的一種小分子選擇性磷酸二酯酶雙抑制劑（PDE3/4）。PDE3/4在支氣管平滑肌上廣泛表達，Ensifentrine抑制PDE3/4后，提升支氣管內cAMP，進(jìn)而發(fā)揮支氣管舒張和抗炎的雙重作用。2024年6月，該藥獲FDA批準，作為維持療法治療慢性阻塞性肺病（COPD）成人患者，商品名：Ohtuvayre。

該療法在今年初曾被行業(yè)媒體Evaluate列為2024有望獲批的10款重磅療法之一，是20多年來(lái)具有新作用機制、用于COPD維持治療的首個(gè)吸入式療法。

圖2. Ensifentrine結構式

圖片來(lái)源：參考資料6

FDA此次批準基于ENHANCE-1和ENHANCE-2兩項Ⅲ期臨床研究數據。ENHANCE-1和ENHANCE-2都是隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期研究，分別入組760和790名COPD成年患者。相較于安慰劑，Ensifentrine可以顯著(zhù)改善0-12小時(shí)內1秒鐘平均用力呼吸曲線(xiàn)下面積（FEV1 AUC 0-12hr）。

圖3. 兩個(gè)ENHANCE研究都達到了主要終點(diǎn)

圖片來(lái)源：Verona公司官網(wǎng)

安全性方面，患者對Ensifentrine耐受良好，最常見(jiàn)的不良反應是鼻咽炎、高血壓和背疼。

值得一提的是，2021年6月，Verona公司授予優(yōu)銳醫藥在大中華區臨床開(kāi)發(fā)和商業(yè)化ensifentrine的獨家權利。2023年2月，優(yōu)銳醫藥啟動(dòng)了Ensifentrine治療COPD的中國Ⅲ期臨床試驗，該藥或將很快惠及國內COPD患者。

Dupilumab：首個(gè)獲批COPD的生物制劑

除了Ensifentrine，再生元/賽諾菲的Dupilumab（達必妥，IL-4/13單抗）目前也已獲EMA批準用于治療COPD，今年后續也有望FDA獲批。

7月3日，賽諾菲和再生元共同宣布度普利尤單抗（dupilumab，商品名：Dupixent）獲歐洲藥品管理局（EMA）批準作為以血嗜酸性粒細胞水平升高為特征的不受控制的慢性阻塞性肺病（COPD）患者的附加維持治療。

今年2月，美國FDA已受理Dupilumab治療慢性阻塞性肺疾病（COPD）的補充生物制品許可申請（sBLA）并授予優(yōu)先審評資格，作為患有病情不受控制COPD成年患者的附加維持治療，該申請的結果預計在今年晚些時(shí)候公布。該藥在中國也同步提交了上市許可申請，并獲得了CDE受理。

5月20日，賽諾菲公布了達必妥治療COPD的NOTUS Ⅲ期研究最新數據，其治療組中伴有2型炎癥特征（血嗜酸性粒細胞≥300/μl）的COPD患者急性加重年化率顯著(zhù)降低34%，且肺功能獲得顯著(zhù)改善（此次度普利尤單抗EMA獲批，也正是基于上述研究的積極結果），具體如下：

·主要終點(diǎn)：治療52周中重度慢阻肺病急性加重年化率降低34% (p<0.001)。

·次要終點(diǎn)：第12周時(shí)，肺功能較基線(xiàn)改善超過(guò)兩倍(139mL vs. 57mL;p<0.001)，并且該改善在第52周時(shí)得以維持(115mL vs. 54mL;p=0.018)。

·次要終點(diǎn)：第52周時(shí)，健康相關(guān)生活質(zhì)量評分在數值上較基線(xiàn)改善更明顯。

·次要終點(diǎn)：第52周時(shí)，呼吸道癥狀的嚴重程度在數值上降低較基線(xiàn)更為明顯。

長(cháng)久以來(lái)，由于COPD的異質(zhì)性，以往針對COPD的多數生物制劑都已沉戟，度普利尤單抗的獲批極大的提振了領(lǐng)域內的研發(fā)信心。

賽諾菲找到的突破口是2型炎癥。最新研究結果顯示，約20%-40%的COPD患者屬于嗜酸性粒細胞水平升高的2型炎癥型。Dupilumab是一款靶向IL-4受體α（IL-4Rα）的單克隆抗體，通過(guò)阻斷IL-4/13與其受體復合物的結合來(lái)抑制IL-4/13介導的2型炎癥反應。

Dupilumab此前已獲批包括哮喘在內的數個(gè)自免領(lǐng)域的適應癥，2023年銷(xiāo)售額超100億美元，其營(yíng)收達到了賽諾菲整體收入的四分之一。通過(guò)2型炎癥這一突破口，賽諾菲在免疫管線(xiàn)的布局可謂固若金湯。

在研藥物 MNC、國內藥企競逐COPD賽道

Ensifentrine和Dupilumab通過(guò)不同機制有望給不同COPD患者帶來(lái)新的治療方案。

此外，COPD領(lǐng)域還有多個(gè)小分子和生物制劑已進(jìn)入臨床后期階段。

表1. COPD領(lǐng)域在研新藥（部分）

其中，以目前COPD領(lǐng)域在研新藥的制劑類(lèi)型分布來(lái)看，由小分子藥物向生物藥轉變的風(fēng)向似乎正在加速，生物制劑能夠精準作用于特定的炎癥通路，阻斷免疫應答的關(guān)鍵環(huán)節也成為了越來(lái)越多的藥企布局的原因。

尤其是靶向IL-4、IL-5、IL-33等介導2型炎癥的單抗是COPD治療的熱門(mén)機制，約占全球臨床后期在研項目的一半以上，其中再生元的Dupilumab已獲批上市；mepolizumab、benralizumab、astegolimab、itepekimab、tozorakimab等5個(gè)新藥也均處于Ⅲ期臨床階段。

預計很快，COPD領(lǐng)域就或許會(huì )因此而掀起異常治療范式的變革，而率先沖線(xiàn)的度普利尤單抗，或許也會(huì )分得不小的市場(chǎng)份額。

而國內領(lǐng)域，眾多藥企也在爭相布局COPD賽道，并有多個(gè)新藥已進(jìn)入臨床階段。例如，正大天晴的TQC-3721已進(jìn)入臨床Ⅱ期階段，該藥與Ensifentrine同為PDE3/4抑制劑；三生國健的SSGJ-611是一款人源化抗IL-4Rα單克隆抗體，2023年9月獲批開(kāi)展慢性阻塞性肺疾病適應癥Ⅱ期臨床試驗。其他進(jìn)展較快的還有康諾亞的IL-4Rα單抗司普奇拜單抗（CM310）、吉美瑞生的肺前體細胞REGEND001等。

不過(guò)，就全球COPD在研新藥領(lǐng)域的競爭格局上MNC藥企的臨床進(jìn)度普遍高于國內，臨床Ⅱ期以上的8款藥物中，清一色的海外藥企。國內藥企要想在短期內趕超MNC的難度不小。

結語(yǔ)

COPD患者的治療背景復雜，發(fā)育情況、吸煙史、生物標志物水平等的不同也帶來(lái)了治療效果的不同，對于COPD患者急性加重的治療，傳統的藥物往往效果不佳。此次Ensifentrine與Dupixent的獲批為COPD的治療帶來(lái)了新的選擇。

后續，COPD治療格局或許也會(huì )因這兩款新藥，而發(fā)生巨大重構，請拭目以待。

參考文獻：

1、World Health Organization:The top 10 causes of death

2、World Health Organization:global burden of disease estimats

3、Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China (the China Pulmonary Health [CPH] study): a national cross-sectional study. Lancet. 2018 Apr 28; 391(10131):1706-1717

4、GOLD 2024指南

5、Ensifentrine, a Novel Phosphodiesterase 3 and 4 Inhibitor for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Randomized, Double-Blind, Placebo-controlled, Multicenter Phase III Trials (the ENHANCE Trials). Am J Respir Crit Care Med. 2023 Aug 15;208(4):406-416.

6、https://ohtuvayrehcp.com/files/Ohtuvayre-US-Prescribing-Information.pdf

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