Cancer Cell：張澤民/武愛(ài)文團隊揭示腫瘤微環(huán)境中多種細胞類(lèi)型在免疫治療中的協(xié)同演化規律

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來(lái)源：生物世界

2024-07-10

研究動(dòng)態(tài)追蹤了結直腸癌患者在免疫治療下原位癌灶及外周系統的時(shí)空變化，通過(guò)系統性鑒定“細胞程序”揭示了腫瘤微環(huán)境中多種細胞類(lèi)型在免疫治療過(guò)程中的協(xié)同演化規律，進(jìn)一步解析了外周免疫系統對免疫治療療效的關(guān)鍵作用，建立了基線(xiàn)水平外周CD8+T細胞的激活狀態(tài)與患者療效的關(guān)聯(lián)，為理解免疫治療響應差異提供了新的視角。

近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法在癌癥治療領(lǐng)域取得了令人矚目的成果。其治療過(guò)程可激起以T細胞為核心代表的抗腫瘤反應，這一過(guò)程還伴隨著(zhù)腫瘤微環(huán)境（TME）的重塑和全身系統免疫的改變。

然而，在結直腸癌（CRC）中，這種治療手段只在部分患者中有效，且其作用的細胞和分子機制尚不完全清楚。因此，深入理解腫瘤微環(huán)境中細胞和分子的動(dòng)態(tài)變化是進(jìn)一步優(yōu)化現有治療策略的重要基礎。

2024年7月8日，北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心、北京大學(xué)生物醫學(xué)前沿創(chuàng )新中心（BIOPIC）張澤民課題組聯(lián)合北大腫瘤醫院武愛(ài)文課題組，在 Cancer Cell 期刊發(fā)表了題為：Spatiotemporal single-cell analysis decodes cellular dynamics underlying different responses to immunotherapy in Colorectal Cancer 的研究論文。

該研究動(dòng)態(tài)追蹤了結直腸癌患者在免疫治療下原位癌灶及外周系統的時(shí)空變化，通過(guò)系統性鑒定“細胞程序”揭示了腫瘤微環(huán)境中多種細胞類(lèi)型在免疫治療過(guò)程中的協(xié)同演化規律，進(jìn)一步解析了外周免疫系統對免疫治療療效的關(guān)鍵作用，建立了基線(xiàn)水平外周CD8⁺T細胞的激活狀態(tài)與患者療效的關(guān)聯(lián)，為理解免疫治療響應差異提供了新的視角。

Spatiotemporal single-cell analysis decodes cellular dynamics underlying different responses to immunotherapy in Colorectal Cancer 研究論文

研究團隊對22名接受新輔助PD-1阻斷治療的結直腸癌（CRC）患者進(jìn)行了持續追蹤，通過(guò)連續多點(diǎn)采樣，收集了共169例外周血、腫瘤和鄰近正常組織樣本，進(jìn)而利用單細胞轉錄組測序（scRNA-seq）和單細胞TCR測序（scTCR-seq）技術(shù)，詳細刻畫(huà)了免疫治療下動(dòng)態(tài)的結直腸癌免疫圖譜（圖1）。

圖1：研究實(shí)驗設計與技術(shù)框架

通過(guò)對治療過(guò)程中TME細胞的行為模式進(jìn)行分解，研究鑒定出TME中與免疫治療響應程度密切相關(guān)的三個(gè)協(xié)同變化的細胞程序：三級淋巴結構程序（TLS-like program）、腫瘤富集程序（Tumor-enriched program），以及組織重構程序（Tissue-reconstruction program）（圖2）。伴隨治療過(guò)程，兩組響應患者中皆顯示出三級淋巴結構相關(guān)的信號增強。此外，完全響應者中組織重構程序信號增強，提示逐漸趨于正常化的組織結構。而部分響應者顯示出逐漸增強的腫瘤富集相關(guān)信號，反應出治療引起的抗腫瘤免疫激活。

其中，研究團隊關(guān)注到耗竭T細胞在細胞程序中的突出作用，并通過(guò)TCR追蹤的方式鑒定出腫瘤特異性CD8⁺T細胞群體（Ttr-like cells）。在基線(xiàn)水平該類(lèi)群豐度更高的患者普遍顯示出在免疫治療后更優(yōu)的療效。通過(guò)對這一細胞類(lèi)群亞型的進(jìn)一步刻畫(huà)，研究者觀(guān)察到在治療后，完全響應的患者中終末耗竭亞群（T_ext）豐度降低，轉而積累了更多具有前體特征亞群（T_exp），而部分響應患者中則仍能觀(guān)察到大量T_ext （圖2），提示PD-1阻斷治療在不同程度響應患者中對Ttr-like細胞耗竭過(guò)程的阻斷效果存在差別。

除此之外，研究團隊還關(guān)注到外周循環(huán)在免疫治療過(guò)程中的參與。通過(guò)與外周循環(huán)中T細胞的克隆共享分析，研究者區分出Ttr-like類(lèi)群中潛在的新浸潤入腫瘤組織的亞群（blood-associated Ttr-like cells）。這些細胞表型上尚未完全耗竭，且在不同響應組間的豐度存在顯著(zhù)差異（圖2），提示它們可能參與了TME中的抗腫瘤反應，并在免疫治療中發(fā)揮了重要作用。

考慮到系統免疫與TME在免疫治療下的緊密關(guān)聯(lián)，研究者進(jìn)一步對外周血中富集的Ttr-like細胞亞群進(jìn)行了差異表達分析，在循環(huán)CD8⁺T細胞中鑒定出一組與MHC II相關(guān)的基因指標，可以在治療前有效預測治療響應（圖2）。這一發(fā)現為預測PD-1阻斷治療療效提供了新的分子標志物，有望在臨床實(shí)踐中進(jìn)一步推動(dòng)個(gè)體化醫療方案的制定。

圖2：研究的主要發(fā)現

綜上，該研究對新輔助免疫治療前后不同響應人群的細胞和分子動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行了高分辨率的解析。研究結果推進(jìn)了目前對PD-1阻斷治療下對結直腸癌患者TME和全身免疫的理解，為精準治療策略的進(jìn)一步優(yōu)化提供了新的思路，也為后續研究和新靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)提供了極具價(jià)值的數據資源。

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