風頭正盛的核藥被潑了一盆冷水。

       6月4日，BMS創(chuàng)紀錄收購的RayzeBio旗下的RYZ101管線三期臨床新患者入組被公司暫停，原因是RYZ101中的成份核素錒-225（Ac-225）供應(yīng)短缺。

       在國內(nèi)，上游核素原料依賴進口、本地化供應(yīng)短缺制約產(chǎn)業(yè)發(fā)展成為行業(yè)目前普遍共識；而RayzeBio的RYZ101暫停入組，則令投資者真正意識到這是一個全球性的問題。

       誠如全球核藥龍頭諾華，也遭遇過因核素供應(yīng)短缺而制約產(chǎn)品商業(yè)化放量的重大問題。

       都知道諾華的Pluvicto是全球第一個核素偶聯(lián)藥物（RDC）重磅炸彈，但其上市以來一直被產(chǎn)能短缺問題所困擾（包括同位素短缺）。直到2023年10月底，F(xiàn)DA才將Pluvicto剔除出藥物短缺名單，這只是短期產(chǎn)能風險被解除，并不意味著一勞永逸。

       諾華同時也在加快對核藥產(chǎn)能的布局，2023年底計劃耗資超過6億在國內(nèi)建造核藥生產(chǎn)基地，當前公司核藥生產(chǎn)基地數(shù)量已經(jīng)達到了6個（美國印第安納波利斯的生產(chǎn)基地2024年初獲得FDA批準生產(chǎn)，是目前諾華最大核藥生產(chǎn)基地）；基于產(chǎn)能的保障，公司將Pluvicto銷售峰值指引從20億美金提升至30億美金。

       正視核素產(chǎn)能問題帶來的制約與風險，也應(yīng)嗅到從中暗藏的巨大機會。

       01

       核藥生產(chǎn)端的重要性

       簡而言之，核藥生產(chǎn)端的核心矛盾主要源于幾個層面：受限于核素半衰期進而影響生產(chǎn)與配送，核素生產(chǎn)的條件壁壘以及核藥本身的生產(chǎn)工藝難點。

       不同核素的半衰期跨度巨大，最低從釙的0.0018秒到鈾的45億年。對于可用于治療的核素而言，過長和過短都不適合，過短會造成供應(yīng)生產(chǎn)難題并且影響治療性核藥在體內(nèi)發(fā)揮作用時長，過長則是會將輻射長期停留在人體內(nèi)，造成患者較差的依從性和提升了安全性風險。

       核素半衰期帶來的“麻煩事”可不少。

       核素半衰期短帶來的直接影響，便是需要保障供應(yīng)鏈中的保存和運輸環(huán)節(jié)。

       以諾華的Pluvicto為例，其結(jié)構(gòu)和原理是PSMA小分子化合物與治療放射性核素Lu-177結(jié)合，所以其保質(zhì)期取決于Lu-177的半衰期。Lu-177的半衰期為6.647天，而Pluvicto本身的保質(zhì)期在5天左右，這意味著核素生產(chǎn)出來后需要馬上送到工廠加工為RDC藥物，同時藥物生產(chǎn)完成后需要迅速直接運往患者處使用。

       環(huán)環(huán)緊扣的生產(chǎn)、保存和運輸配送產(chǎn)業(yè)鏈，對全球任何一家核藥企業(yè)都提出了更高的要求，不僅需要生產(chǎn)核藥，還需要保證及時安全配送不出差錯。

       值得注意的是，核素主要采用反應(yīng)堆、加速器兩種方式生產(chǎn)，目前全球80%醫(yī)用放射性核素以反應(yīng)堆生產(chǎn)，大量反應(yīng)堆集中在歐美地區(qū)。反觀國內(nèi)，拋開資質(zhì)和認證不談，國內(nèi)核素生產(chǎn)制備均缺乏硬件與成熟工藝，2008年起只有一小部分碘-131I由國內(nèi)生產(chǎn)，其他醫(yī)用同位素長期主要依賴進口，無形中提升了供應(yīng)鏈不穩(wěn)定性和核素原料成本。

       在新一代RDC藥物的生產(chǎn)層面，也有較高的壁壘和一些難點，不僅是前面提到核素需要特定設(shè)備生產(chǎn)且使用上有嚴格要求，其次RDC作為偶聯(lián)藥物的一種，研發(fā)難度大、生產(chǎn)工藝復(fù)雜，核藥企業(yè)需要有極強的背景和整合能力才能完成這一系列的安排。

       另外，以β代表性核素Lu-177和α代表性核素Ac-225的全球供應(yīng)和制備情況，亦能看出全球核素生產(chǎn)制備的一些現(xiàn)狀。

       Lu-177是目前RDC最常用的核素，盡管眾多廠商正在布局相關(guān)的反應(yīng)堆產(chǎn)能（包括ITM、Curium等），但是大量的在研藥物（全球大約305項涉及Lu-177標記治療的臨床）、大量反應(yīng)堆使用壽命接近末期等因素也讓Lu-177面臨短缺風險。

       而在國內(nèi)，長期依賴進口的Lu-177局面已經(jīng)得到改善，已經(jīng)有國內(nèi)反應(yīng)堆實現(xiàn)國產(chǎn)Lu-177的批量生產(chǎn)和供應(yīng)。

       Ac-225被視為治療性核藥的潛在新型選擇，不僅10天半衰期長于Lu-177，同時其釋放的α射線穿透性更弱、殺傷能力更強，如果配體靶向能力得當，這意味著相關(guān)藥物具備療效更好、安全性更優(yōu)的可能性。

       目前，已發(fā)現(xiàn)幾種技術(shù)可用于生產(chǎn)Ac-225，但尚無一種技術(shù)可實現(xiàn)大規(guī)模量產(chǎn)滿足商業(yè)化需求，大量核反應(yīng)堆和加速器的年產(chǎn)量均小于1居里。

       02

       近期核藥并購&投資案件初見端倪

       最近以來，核藥領(lǐng)域的投資&并購事件的內(nèi)核，除了大藥企們?yōu)榱说玫礁袧摿Φ暮怂幓騌DC管線，并購標的的生產(chǎn)能力也愈發(fā)被重視。

       AZ對Fusion Pharmaceuticals、Nucleus RadioPharma的兩筆交易表達了其對核藥領(lǐng)域的“求賢若渴”，同時也充分汲取了先行者諾華Pluvicto產(chǎn)能不足的教訓(xùn)。

       Fusion臨床核心管線管線FPI-2265具備Pluvicto后線治療的強勁潛力，更值得期待是ɑ核素靶向治療（TAT）管線FPI-2068。

       被人忽略的是，F(xiàn)usion工廠具有臨床和商業(yè)規(guī)模TAT制造能力，預(yù)計每年能夠生產(chǎn)多達10萬劑。最新消息顯示，公司生產(chǎn)設(shè)施已經(jīng)完成GMP驗證并生產(chǎn)了首款ɑ核素靶向治療的臨床劑量。

       AZ投資的Nucleus是一家核藥CDMO，業(yè)務(wù)涉及從配方和分析開發(fā)到監(jiān)管文件和靶向放射療法的開發(fā)和制造，同時致力建立一個供應(yīng)鏈網(wǎng)絡(luò)，旨在更快、更高效地向患者運送、跟蹤和交付材料。

       巨頭諾華也在強化自身產(chǎn)能供應(yīng)，除了自建大量工廠外，5月收購了核藥公司Mariana Oncology。Mariana核心管線是MC-339，機制為一個肽類小分子攜帶放射性錒（Ac）作為有效載荷，目前處于IND前后階段。

       諾華指出收購Mariana主要的驅(qū)動是看中了其臨床核藥的供應(yīng)能力，Mariana已經(jīng)建立的了自己的制造工廠，Mariana加入后可短期提升諾華的核藥產(chǎn)能。

       另外除了大家耳熟能詳?shù)腗NC巨頭外，歐美核醫(yī)學(xué)領(lǐng)導(dǎo)者們也在快速收斂產(chǎn)能，4月Curium擬收購Monrol，以大幅擴大Lu-177的產(chǎn)能和PET網(wǎng)絡(luò)覆蓋能力。

       03

       潛在并購or增長的可能性

       所有的趨勢都指向一個結(jié)論，海內(nèi)外具備產(chǎn)能&先進生產(chǎn)技術(shù)的核藥資產(chǎn)，都極有可能成為潛在并購對象。回到國內(nèi)，隨著新型核藥產(chǎn)品研發(fā)的破冰，傳統(tǒng)核藥配套龍頭都將迸發(fā)出蓬勃的生命力。

       從全球新型核素趨勢來看，Ac-225和Pb-212是目前繼Lu-177后熱門研發(fā)方向，也是近10年內(nèi)最有望存在藥物進入商業(yè)化階段的領(lǐng)域，發(fā)生并購事件的概率非常大。

       （醫(yī)用α粒子發(fā)射核素的衰變性質(zhì)）

       Actinium Pharmaceuticals是以Ac-225技術(shù)特色聞名的Biotech，也是全球抗體-放射偶聯(lián)物（ARC）的領(lǐng)導(dǎo)者。盡管目前已有核心管線Iomab-B遞交上市申請，但其選擇的適應(yīng)癥以血液瘤為主（AML），一定程度上限制了其未來的市場想象空間。

       更值得注意的是，Actinium公司擁有回旋加速器生產(chǎn)Ac-225的方法和工生產(chǎn)出來的Ac-225純度很高，同時可能在商業(yè)規(guī)模上成本更低且是一種更高產(chǎn)量的方法；對于這種生產(chǎn)方法的難點（其他雜質(zhì)的純化和回收），公司也布局了相關(guān)專利技術(shù)。

       Perspective Therapeutics同樣是致力于α粒子藥物研發(fā)的核藥企業(yè)，其特色技術(shù)圍繞Pb-212領(lǐng)域。

       目前公司進入臨床的核心管線分別為VMT-α-NET（靶向SSTR2）、VMT01（靶向MC1R）、PSV359（靶向FAP-a），分別治療神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、黑色素瘤和泛瘤種，多項臨床數(shù)據(jù)將會在2024年三季度公布。

       生產(chǎn)端方面，公司與美國國家同位素開發(fā)中心簽訂了一份10年原料供應(yīng)合同，并且收購了Lantheus新澤西州的生產(chǎn)基地，在與CDMO合作的同時，公司計劃繼續(xù)擴大自身產(chǎn)能供應(yīng)。

       回望國內(nèi)，新型RDC藥物并未進入商業(yè)化階段，但放眼未來，傳統(tǒng)的配套核藥龍頭仍然將占據(jù)巨大優(yōu)勢，主要企業(yè)包括中國同輻和東誠藥業(yè)。

       中國同輻和東誠藥業(yè)在國內(nèi)均具備一體化的核藥布局，不僅具備已上市的核藥產(chǎn)品和研發(fā)平臺，而且具備核素生產(chǎn)基地及配送平臺網(wǎng)絡(luò)等。

       另外，遠大醫(yī)藥通過多年布局異軍突起，2023年核藥板塊收入2.2億港元，增速近300%，未來商業(yè)化產(chǎn)品和多款引入管線兌現(xiàn)將加速其收入爆發(fā)。

       結(jié)語：核藥的泡沫確實存在，但還遠遠沒有多到足以破裂的程度，而隨著α核素治療性藥物難題的解決，大概率將誕生比Pluvicto還要重量級的炸彈藥物。

       M&A事件的機會，一定還有。