2024年6月24日，貝勒醫學(xué)院章冰團隊、復旦大學(xué)高強團隊及中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng )新中心高大明團隊等在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊?Cell 上發(fā)表了題為：Pan-cancer proteogenomics expands the landscape of therapeutic targets?的研究論文。該研究通過(guò)整合10種癌癥類(lèi)型的1043名患者的蛋白基因組學(xué)數據、細胞系的基因依賴(lài)性數據以及腫瘤抗原預測，系統地識別并實(shí)驗驗證了新的癌癥治療靶點(diǎn)，繪制了用于藥物再利用和新療法開(kāi)發(fā)的蛋白和肽段靶點(diǎn)的全景圖。
下一代測序（NGS）技術(shù)徹底改變了癌癥研究，使得我們能夠深入了解癌癥基因組和轉錄組，從而極大地提高了我們對癌癥生物學(xué)的理解。盡管有了這些進(jìn)步，但大多數癌癥患者仍然需要接受放療和化療，這些治療方法與顯著(zhù)的復發(fā)風(fēng)險和毒性有關(guān)。
靶向治療，包括小分子藥物、單克隆抗體、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、靶向蛋白降解嵌合體（PROTAC）、抗體導向酶前體藥物療法（ADEPT）、治療性癌癥疫苗、免疫檢查點(diǎn)抑制劑，以及T細胞療法等，有望實(shí)現更有效、更精確的癌癥治療。因為這些療法的主要靶點(diǎn)是蛋白質(zhì)，這是癌癥驅動(dòng)性基因突變和表觀(guān)遺傳異常的功能效應物，蛋白質(zhì)基因組學(xué) （蛋白質(zhì)組學(xué)與基因組學(xué)、表觀(guān)遺傳學(xué)和轉錄組學(xué)的整合），為癌癥治療的現有和潛在靶點(diǎn)的探索提供了強大的框架。
2024年6月24日，貝勒醫學(xué)院章冰 團隊、復旦大學(xué)高強 團隊及中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng )新中心高大明 團隊等在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Pan-cancer proteogenomics expands the landscape of therapeutic targets 的研究論文。
該研究通過(guò)整合10種癌癥類(lèi)型 的1043名患者的蛋白基因組學(xué) 數據、細胞系的基因依賴(lài)性數據以及腫瘤抗原預測，系統地識別并實(shí)驗驗證了新的癌癥治療靶點(diǎn)，繪制了用于藥物再利用和新療法開(kāi)發(fā)的蛋白和肽段靶點(diǎn)的全景圖。
此外，研究團隊還在LinkedOmics工具系列 （https://www.linkedomics.org/ ）下創(chuàng )建了一個(gè)新的網(wǎng)絡(luò )門(mén)戶(hù)（https://targets.linkedomics.org/），供研究人員訪(fǎng)問(wèn)該研究中發(fā)現的蛋白和肽段靶點(diǎn)及其支持數據。
論文通訊作者、章冰 教授表示，很高興我們創(chuàng )造了一個(gè)全面的蛋白質(zhì)靶點(diǎn)資源，通過(guò)識別許多新的候選蛋白和覆蓋各種治療模式，顯著(zhù)地擴展了癌癥治療領(lǐng)域，希望這一資源將為現有藥物的再利用和開(kāi)發(fā)癌癥新療法鋪平道路。
臨床蛋白質(zhì)組腫瘤分析聯(lián)盟（CPTAC）對1000多個(gè)前瞻性收集的、未經(jīng)治療的原發(fā)腫瘤進(jìn)行了蛋白質(zhì)組學(xué)和基因組學(xué)特征分析，涵蓋了10種癌癥類(lèi)型，其中許多腫瘤還配有相應的正常組織樣本。CPTAC泛癌種資源工作組已對這10種癌癥類(lèi)型的所有組學(xué)數據進(jìn)行了標準化，以用于泛癌種蛋白質(zhì)組學(xué)研究。
在這項最新研究中，研究團隊將上述數據集與其他公開(kāi)數據集結合，以揭示癌癥治療的蛋白質(zhì)靶點(diǎn)。該分析為現有的癌癥藥物靶點(diǎn)提供了新見(jiàn)解，并系統地識別出可作為藥物再利用或開(kāi)發(fā)的候選新靶點(diǎn)。這些候選蛋白包括過(guò)度表達和過(guò)度活躍的蛋白質(zhì)依賴(lài)性、與腫瘤抑制基因（TSG）丟失相關(guān)的蛋白質(zhì)依賴(lài)性、潛在的新抗原和腫瘤相關(guān)抗原。
研究團隊系統收集了2863個(gè)潛在的小分子靶點(diǎn)蛋白和膜蛋白，并將其分類(lèi)為五個(gè)等級，以便于患者選擇、藥物再利用和新療法開(kāi)發(fā)等不同應用。在CPTAC蛋白質(zhì)組學(xué)數據中，超過(guò)80%的這些蛋白得到了量化。其中超過(guò)半數的蛋白在一種或多種癌癥類(lèi)型中顯示出較差的mRNA-蛋白質(zhì)相關(guān)性，揭示了用蛋白質(zhì)組學(xué)量化藥物靶點(diǎn)的必要性。
研究團隊分析了各種癌癥類(lèi)型的蛋白質(zhì)組數據，以識別在腫瘤組織中相對于正常組織顯著(zhù)過(guò)表達且在相同癌癥譜系的細胞系中有顯著(zhù)依賴(lài)性的蛋白。在這些蛋白中，研究團隊發(fā)現了457個(gè)潛在靶點(diǎn)蛋白，其中有51個(gè)在至少5種癌癥類(lèi)型中共享，是藥物再利用和新療法開(kāi)發(fā)的最佳候選者。除了蛋白豐度之外，他們的分析還結合了磷酸蛋白組數據推斷的蛋白活性，揭示了通過(guò)蛋白豐度無(wú)法識別的其他藥物靶點(diǎn)。研究團隊進(jìn)一步利用公共數據和新的體外和體內實(shí)驗驗證了這些靶點(diǎn)的有效性。
針對難以靶向的腫瘤抑制基因丟失，研究團隊整合了CPTAC蛋白豐度、磷酸化位點(diǎn)和激酶活性數據以及DepMap基因依賴(lài)性數據，尋找與腫瘤抑制基因喪失相關(guān)的蛋白過(guò)表達，過(guò)度激活，以及升高的基因依賴(lài)性作為潛在靶點(diǎn)。這些靶點(diǎn)的抑制可能與腫瘤抑制基因的丟失形成合成致死關(guān)系。以TP53為例，研究團隊發(fā)現TP53丟失突變可作為選擇乳腺癌患者進(jìn)行CHEK1抑制以及選擇子宮內膜癌患者使用阿霉素治療的候選生物標志物。阿霉素是一種用于子宮內膜癌的二線(xiàn)治療藥物，在未篩選患者中的總體反應率僅為16%。使用TP53丟失突變作為標志物篩選患者有可能大幅度提高反應率。
研究團隊還開(kāi)發(fā)了計算流程來(lái)篩選新抗原和腫瘤相關(guān)抗原作為免疫治療的靶點(diǎn)。大多數預測的新抗原只存在于單個(gè)患者，但五個(gè)KRAS突變肽被預測在來(lái)自四種癌癥類(lèi)型的44名患者中產(chǎn)生新抗原，具有作為“公共”新抗原的潛在用途。研究人員還找到了140種在正常組織中表達高度局限但在CPTAC腫瘤中異常表達的蛋白。他們對七個(gè)蛋白預測了與最常見(jiàn)的HLA-A02等位型具有高結合親和力的肽段并在美國和中國人群進(jìn)行了實(shí)驗分析。實(shí)驗結果鑒定出21個(gè)來(lái)自五種蛋白的肽段，這些肽段既具有強HLA結合親和力又具有免疫原性，可進(jìn)一步作為免疫治療靶點(diǎn)進(jìn)行研究。
論文通訊作者、章冰 教授表示，經(jīng)驗表明，靶向治療，針對癌細胞中特定蛋白質(zhì)，有望比傳統的放療和化療獲得更有效的臨床結果。雖然在確定特定癌癥類(lèi)型的潛在脆弱性方面取得了進(jìn)展，但FDA批準的癌癥藥物的靶向蛋白質(zhì)不到200種。這項新研究通過(guò)分析10種癌癥類(lèi)型的1000多個(gè)組織樣本的數據，顯著(zhù)擴展了潛在的治療靶點(diǎn)列表。這項研究還揭示了將已獲批用于其他疾病治療的藥物重新利用的新機會(huì )，例如，該研究證明了一種抗真菌藥物也可以減少幾種癌癥類(lèi)型的腫瘤生長(cháng)，支持進(jìn)一步探索這種藥物的抗癌價(jià)值。
綜上所述，該研究為癌癥治療創(chuàng )建了一個(gè)蛋白和肽段靶點(diǎn)的全景圖，為未來(lái)的伴隨診斷、藥物再利用和新療法的開(kāi)發(fā)鋪平了道路。這一開(kāi)創(chuàng )性的研究結果展示了蛋白質(zhì)組學(xué)在癌癥治療靶點(diǎn)識別中的巨大潛力，并為個(gè)性化醫療帶來(lái)了新希望。
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