Cell重磅！一款免疫細胞超激活劑可以驅動(dòng)老年小鼠的抗腫瘤免疫，為老年群體的腫瘤治療提供了新的方向！
衰老是一種自然過(guò)程，其特征體現在各個(gè)方面。2023年1月，Cell 期刊發(fā)表的一篇綜述論文總結了衰老的十二個(gè)標志：基因組不穩定、端粒損耗、表觀(guān)遺傳改變、蛋白質(zhì)穩態(tài)喪失、大自噬失能、營(yíng)養感應失調、線(xiàn)粒體功能障礙、細胞衰老、干細胞耗竭、細胞間通訊改變、慢性炎癥和生態(tài)失調。
值得一提的是，衰老會(huì )顯著(zhù)影響人體免疫系統。與年輕人相比，老年人的免疫細胞豐度減少、活性減弱，對新抗原難以產(chǎn)生有效的免疫力，更容易被病毒、細菌感染，也會(huì )增加癌癥患病風(fēng)險。因此，如果能揭開(kāi)增強老年人免疫能力的分子機制，將對老年人醫療護理產(chǎn)生積極效應，緩解全球老齡化浪潮對人類(lèi)社會(huì )的負面影響。
2024年6月12日，哈佛醫學(xué)院 Jonathan Kagan 教授團隊在 Cell 期刊發(fā)表了題為：Correction of age-associated defects in dendritic cells enables CD4+ T cells to eradicate tumors 的研究論文。
該研究發(fā)現，通過(guò)調控樹(shù)突狀細胞（DC）的活性可以在老年小鼠中誘導強烈的、可持續一年以上的抗腫瘤免疫反應。在此基礎上，研究團隊開(kāi)發(fā)了一種名為DC超激活劑的疫苗佐劑，可糾正老年小鼠的樹(shù)突狀細胞（DC）遷移缺陷，誘導直接抗腫瘤的CD4+T細胞，促進(jìn)老年小鼠的抗腫瘤免疫反應。
這一新發(fā)現提示了我們可以通過(guò)干預樹(shù)突狀細胞（DC）的活性來(lái)糾正年齡相關(guān)的免疫缺陷，從而為老年人的癌癥免疫治療指明了新方向。
樹(shù)突狀細胞（DC）是機體功能最強的抗原遞呈細胞，它能高效地攝取、加工處理和遞呈抗原，未成熟樹(shù)突狀細胞具有較強的遷移能力，成熟樹(shù)突狀細胞能有效激活初始T細胞。因此，樹(shù)突狀細胞是啟動(dòng)、調控、并維持免疫應答的核心樞紐。
衰老與樹(shù)突狀細胞（DC）的功能改變有關(guān)，與年齡相關(guān)的樹(shù)突狀細胞功能變化包括遷移缺陷和選擇性細胞因子的產(chǎn)生減少，這兩者都是刺激保護性T細胞反應所必需的。由此看來(lái)，樹(shù)突狀細胞功能缺陷可能是在老年人群中觀(guān)察到的宿主防御缺乏的基礎。
在這項最新研究中，研究團隊首先發(fā)現，基于PD-1和CTLA4的腫瘤免疫療法可用于治療年輕小鼠的植入性腫瘤，但無(wú)法根除老年小鼠的腫瘤。這種抗腫瘤活性缺陷與兩種已知的與年齡相關(guān)的免疫缺陷有關(guān)——系統性初始CD8+ T細胞豐度降低和樹(shù)突狀細胞遷移活性減弱。
過(guò)度激活刺激可以糾正衰老樹(shù)突狀細胞的遷移缺陷
進(jìn)一步研究顯示，在年輕小鼠和老年小鼠中，過(guò)度激活的樹(shù)突狀細胞（DC）引發(fā)抗腫瘤免疫的改變。其中，CD8+T細胞在年輕小鼠中介導腫瘤排斥反應，而在老年小鼠中，同樣的腫瘤由CD4+T細胞控制，CD4+T細胞獲得細胞毒作用，直接殺死腫瘤細胞。
過(guò)度激活刺激誘導長(cháng)壽命抗原特異性CD4+T細胞根除腫瘤
在此基礎上，研究團隊開(kāi)發(fā)了一種疫苗佐劑——樹(shù)突狀細胞（DC）超激活劑。研究團隊發(fā)現，DC超激活劑可糾正老年小鼠的樹(shù)突狀細胞遷移缺陷，腫瘤抗原-DC超激活劑的組合型癌癥疫苗誘導具有細胞裂解活性的T輔助1型CD4+T細胞（Th1-CD4+T），加速記憶T細胞的生成，從而驅動(dòng)老年小鼠的抗腫瘤免疫。
DC超激活劑增強Th1-CD4+T細胞的再激活，加速記憶T細胞的生成
不僅如此，在小鼠模型中，當在生命早期給藥時(shí)，DC超激活劑是唯一確定的、能夠誘導抗腫瘤CD4+T細胞一直持續到老年時(shí)期的疫苗佐劑。這些結果提高了通過(guò)調控樹(shù)突狀細胞功能以糾正年齡相關(guān)免疫缺陷的可能性。
研究模式圖
總的來(lái)說(shuō)，這項最新研究表明，過(guò)度活躍的樹(shù)突狀細胞（DC）可以引發(fā)保護性抗原特異性CD4+T細胞反應，這種反應在免疫后或初次免疫后可持續一年之久。這提示了我們，老年群體的免疫缺陷是可以逆轉的，未來(lái)的治療策略應該根據年齡調整免疫刺激方式，從而確保終身免疫，為老年人的癌癥免疫治療開(kāi)辟了新道路。
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