Cell重磅：糾正年齡相關(guān)樹突狀細胞缺陷，實現(xiàn)腫瘤根除，為老年人癌癥免疫治療帶來新思路

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來源：生物世界

2024-07-05

Cell重磅！一款免疫細胞超激活劑可以驅(qū)動老年小鼠的抗腫瘤免疫，為老年群體的腫瘤治療提供了新的方向！

衰老是一種自然過程，其特征體現(xiàn)在各個方面。2023年1月，Cell 期刊發(fā)表的一篇綜述論文總結(jié)了衰老的十二個標(biāo)志：基因組不穩(wěn)定、端粒損耗、表觀遺傳改變、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失、大自噬失能、營養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)、線粒體功能障礙、細胞衰老、干細胞耗竭、細胞間通訊改變、慢性炎癥和生態(tài)失調(diào)。

值得一提的是，衰老會顯著影響人體免疫系統(tǒng)。與年輕人相比，老年人的免疫細胞豐度減少、活性減弱，對新抗原難以產(chǎn)生有效的免疫力，更容易被病毒、細菌感染，也會增加癌癥患病風(fēng)險。因此，如果能揭開增強老年人免疫能力的分子機制，將對老年人醫(yī)療護理產(chǎn)生積極效應(yīng)，緩解全球老齡化浪潮對人類社會的負面影響。

2024年6月12日，哈佛醫(yī)學(xué)院 Jonathan Kagan 教授團隊在 Cell 期刊發(fā)表了題為：Correction of age-associated defects in dendritic cells enables CD4⁺ T cells to eradicate tumors 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)控樹突狀細胞（DC）的活性可以在老年小鼠中誘導(dǎo)強烈的、可持續(xù)一年以上的抗腫瘤免疫反應(yīng)。在此基礎(chǔ)上，研究團隊開發(fā)了一種名為DC超激活劑的疫苗佐劑，可糾正老年小鼠的樹突狀細胞（DC）遷移缺陷，誘導(dǎo)直接抗腫瘤的CD4⁺T細胞，促進老年小鼠的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

這一新發(fā)現(xiàn)提示了我們可以通過干預(yù)樹突狀細胞（DC）的活性來糾正年齡相關(guān)的免疫缺陷，從而為老年人的癌癥免疫治療指明了新方向。

Correction of age-associated defects in dendritic cells enables CD4+ T cells to eradicate tumors 研究論文

樹突狀細胞（DC）是機體功能最強的抗原遞呈細胞，它能高效地攝取、加工處理和遞呈抗原，未成熟樹突狀細胞具有較強的遷移能力，成熟樹突狀細胞能有效激活初始T細胞。因此，樹突狀細胞是啟動、調(diào)控、并維持免疫應(yīng)答的核心樞紐。

衰老與樹突狀細胞（DC）的功能改變有關(guān)，與年齡相關(guān)的樹突狀細胞功能變化包括遷移缺陷和選擇性細胞因子的產(chǎn)生減少，這兩者都是刺激保護性T細胞反應(yīng)所必需的。由此看來，樹突狀細胞功能缺陷可能是在老年人群中觀察到的宿主防御缺乏的基礎(chǔ)。

在這項最新研究中，研究團隊首先發(fā)現(xiàn)，基于PD-1和CTLA4的腫瘤免疫療法可用于治療年輕小鼠的植入性腫瘤，但無法根除老年小鼠的腫瘤。這種抗腫瘤活性缺陷與兩種已知的與年齡相關(guān)的免疫缺陷有關(guān)——系統(tǒng)性初始CD8⁺ T細胞豐度降低和樹突狀細胞遷移活性減弱。

過度激活刺激可以糾正衰老樹突狀細胞的遷移缺陷

進一步研究顯示，在年輕小鼠和老年小鼠中，過度激活的樹突狀細胞（DC）引發(fā)抗腫瘤免疫的改變。其中，CD8⁺T細胞在年輕小鼠中介導(dǎo)腫瘤排斥反應(yīng)，而在老年小鼠中，同樣的腫瘤由CD4⁺T細胞控制，CD4⁺T細胞獲得細胞毒作用，直接殺死腫瘤細胞。

過度激活刺激誘導(dǎo)長壽命抗原特異性CD4⁺T細胞根除腫瘤

在此基礎(chǔ)上，研究團隊開發(fā)了一種疫苗佐劑——樹突狀細胞（DC）超激活劑。研究團隊發(fā)現(xiàn)，DC超激活劑可糾正老年小鼠的樹突狀細胞遷移缺陷，腫瘤抗原-DC超激活劑的組合型癌癥疫苗誘導(dǎo)具有細胞裂解活性的T輔助1型CD4⁺T細胞（Th1-CD4⁺T），加速記憶T細胞的生成，從而驅(qū)動老年小鼠的抗腫瘤免疫。

DC超激活劑增強Th1-CD4⁺T細胞的再激活，加速記憶T細胞的生成

不僅如此，在小鼠模型中，當(dāng)在生命早期給藥時，DC超激活劑是唯一確定的、能夠誘導(dǎo)抗腫瘤CD4⁺T細胞一直持續(xù)到老年時期的疫苗佐劑。這些結(jié)果提高了通過調(diào)控樹突狀細胞功能以糾正年齡相關(guān)免疫缺陷的可能性。

研究模式圖

總的來說，這項最新研究表明，過度活躍的樹突狀細胞（DC）可以引發(fā)保護性抗原特異性CD4⁺T細胞反應(yīng)，這種反應(yīng)在免疫后或初次免疫后可持續(xù)一年之久。這提示了我們，老年群體的免疫缺陷是可以逆轉(zhuǎn)的，未來的治療策略應(yīng)該根據(jù)年齡調(diào)整免疫刺激方式，從而確保終身免疫，為老年人的癌癥免疫治療開辟了新道路。

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