就在大家都把焦點(diǎn)在GLP-1資產(chǎn)時(shí)，“二哥”信達生物向市場(chǎng)狠狠地秀了一把腫瘤學(xué)資產(chǎn)的肌肉。
2024H1，信達生物在各個(gè)全球醫學(xué)大會(huì )上“輸出”火力全開(kāi)，累計包括10個(gè)口頭報告、15+海報、20+數據摘要，向市場(chǎng)展示了其幾項ADC、雙抗新型分子的初步數據，其中蘊含的預期和力量或許正在推動(dòng)公司價(jià)值回歸。
信達生物明確了其未來(lái)腫瘤學(xué)板塊的策略，通過(guò)“IO+ADC”來(lái)實(shí)現下一波全球創(chuàng )新，以滿(mǎn)足當下的未滿(mǎn)足臨床需求（無(wú)論患者對免疫治療是否應答）。
審視信達生物2024-2025初的潛在里程碑事件梳理，在歷經(jīng)前一波以瑪仕度肽為首的上市NDA申請潮之后，更有潛力的腫瘤學(xué)新型分子將扛起未來(lái)成藥、BD的大旗，不得不說(shuō)，有點(diǎn)東西。
01
潛在BD大藥IBI-363，解決IL-2痛點(diǎn)
信達生物的IBI-363是全球首創(chuàng )的PD-1/IL-2融合蛋白，而我們在過(guò)往的分析《醫藥一哥二哥，爭一個(gè)靶點(diǎn)》中提到，IL-2作為一個(gè)恒久彌新的靶點(diǎn)，可以被開(kāi)發(fā)為腫瘤、自身免疫疾病的廣譜治療藥物，擁有廣闊的前景和巨大的市場(chǎng)空間。
IL-2藥物作為最早的免疫治療藥物之一，迭代藥物想要成就重磅炸彈，必須摒除IL-2存在的缺點(diǎn)，包括IL-2在血液中半衰期較短且需較高劑量才可起效（治療窗窄）、IL-2細胞多個(gè)受體的親和力“規則”影響成藥（常規優(yōu)先結合三聚體發(fā)揮免疫調節作用、再者結合二聚體形成抗癌效應）和高劑量給藥帶來(lái)的安全性風(fēng)險（低血壓、毛細血管滲漏綜合征、細胞因子風(fēng)暴等）。
從藥物設計角度來(lái)看，能看到IBI-363通過(guò)一些策略在機理上很好的規避了過(guò)去IL-2藥物存在的缺點(diǎn)：
1）IBI-363采取了“雙靶向PD-1/IL-2融合蛋白”的設計，這樣不僅能夠提升藥物的半衰期，同時(shí)通過(guò)“解除PD-1免疫抑制+激活I(lǐng)L-2信號傳導通路并擴增T細胞”實(shí)現“1+1＞2”的抗腫瘤效果；
2）IBI-363同時(shí)對IL-2分子進(jìn)行了工程化設計，保留了對IL-2α偏向性及降低了對IL-2β和IL-2γ鏈的親和力，不僅有望克服與IL-2治療相關(guān)的安全問(wèn)題、大大提升了藥物的治療窗口，同時(shí)還能較大程度發(fā)揮藥物激活腫瘤特異性CD8T細胞的潛力。
這也造就了IBI-363在300多名受試者的臨床一期試驗中，對多種代表性實(shí)體瘤適應癥展示出令人鼓舞的療效，包括野生型非小細胞肺癌、“冷腫瘤”微衛星穩定結直腸癌、黑色素瘤等等。
信達生物在IBI-363一期臨床就納入了如此多的患者，主要探測該藥的廣譜性潛力和選定主攻適應癥，同時(shí)測定臨床獲益最佳的最高劑量。
臨床數據顯示，大于等于0.1mg/kg劑量范圍內共有300例患者接受評估，ORR為17.3%；在最高劑量3mg/kg組，有15例患者接受了至少一次基線(xiàn)后腫瘤評估，對應ORR達46.7%，DCR為80%。
在安全性方面，臨床三級或以上不良反應的總體發(fā)生率為23.9%，最高劑量3mg/kg組的38例受試者中，13.2%的患者發(fā)生了三級或以上不良反應，但無(wú)患者因AE停止治療。
在各大難治的適應癥上，我們能窺見(jiàn)IBI-363展現出的“初步潛力”，以肺鱗癌和黑色素瘤為例：
37例接受≥0.3mg/kg劑量治療的肺鱗癌患者中，ORR為35.1%，DCR為75.7%；而在9例接受了3mg/kg劑量給藥且至少有一次基線(xiàn)后腫瘤評估的肺癌患者中，分別有6例肺鱗癌和3例驅動(dòng)基因野生型肺腺癌，ORR分別為100%和33.3%，DCR均為100%。
尤其值得注意的是在驅動(dòng)基因野生型腫瘤亞型分析層面，接受3mg/kg劑量IBI-363的患者擁有極高的響應率，這樣的數據即便面對現有的ADC、雙抗療法也絲毫不遜色。
37例既往接受過(guò)免疫治療的黑色素瘤患者中，ORR和DCR分別為29.7%、73%；在8例既往未經(jīng)免疫治療的黏膜型黑色素瘤受試者中，總體ORR高達75%，DCR為100%。
盡管免疫療法已經(jīng)成為黑色素瘤患者的一線(xiàn)療法選擇，但仍有近一半患者無(wú)法因此長(cháng)期獲益，那么在接受過(guò)免疫治療的人群中，IBI-363保持了一個(gè)不錯的響應率（29.7%）；另外，難治程度較高未經(jīng)免疫治療的黏膜型黑色素瘤人群，患者對IBI-363響應率高達75%，這也是非常驚艷的一個(gè)數據。
判斷一個(gè)藥物，不妨從最難疾病分型的療效分析作為起點(diǎn)，如果能夠在難治性疾病中取得較同類(lèi)最好藥物更優(yōu)的數據，那么可以對其未來(lái)在覆蓋人群較大的適應癥療效走向多給予一些樂(lè )觀(guān)。
02
對“癌王”的雙輪突破
信達生物在消化道癌種領(lǐng)域布局的兩大新型分子讓人無(wú)法忽視，分別為分別為T(mén)細胞接合劑CLDN18.2/CD3雙抗（IBI-389）和創(chuàng )新CLDN18.2 ADC（IBI-343）。
IBI-343是全球臨床進(jìn)度最快CLDN18.2 ADC新藥，早在2024年年初就啟動(dòng)了治療胃或胃食管交界處腺癌患者的三期臨床G-HOPE-001研究，快于阿斯利康/康諾亞和禮新醫藥/BMS。
在藥物設計層面，IBI343基于信達生物與Synaffix的合作采取差異化設計，不僅進(jìn)行了Fc Silence突變（高內吞、避免ADCC介導的消化道毒性），采取定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)保證穩定均一的DAR4，同時(shí)使用了TOPO1i毒素（具有更強的旁觀(guān)者效應）；這也使得，雖然IBI343的DAR為4，但體內活性比DAR為8的DXd-ADC更強，親水性更好、PK更好。
基于優(yōu)良的設計，在安全性方面IBI-343表現十分出色，胃腸道不良事件、低白蛋白血癥的發(fā)生率較低，因不良事件停藥的發(fā)生率較低；
更值得注意的是，IBI-343是全球首個(gè)在胰腺癌中展示出突破性療效的ADC單藥。在IBI343一期初步數據顯示（接受至少一線(xiàn)治療的胰腺癌患者），接受6mg/kg治療10位可評估的CLDN18.2 IHC1/2/3+≥60%胰腺癌患者中，ORR達到40%，DCR高達90%。該藥同時(shí)也獲得了美國的快速通道資格（FTD）和獲準開(kāi)展臨床（IND），潛力不俗。
另外，IBI-343治療晚期胃癌的大三期臨床也正在進(jìn)行中，有望成為全球首個(gè)商業(yè)化的CLDN18.2 ADC。
IBI-389作為CLDN18.2/CD3雙特異性T細胞接合劑，也是全球首創(chuàng )的創(chuàng )新分子。
和大多數T細胞接合劑一樣，IBI-389連接T細胞受體復合物中的CD3和腫瘤細胞膜上目標抗原誘導免疫突觸形成，以達到持久、強效的抗腫瘤作用。
IBI-389首次人體臨床試驗主要在胃癌、胰腺癌中進(jìn)行劑量遞增和擴展，目標人群為接受過(guò)大量治療的患者（治療線(xiàn)數≥2）。
ASCO公布的關(guān)于IBI389該臨床數據顯示，在27例接受600μg/kg治療并至少接受一次基線(xiàn)后腫瘤評估的胰腺癌受試者中，ORR為29.6%，確診客觀(guān)緩解率（cORR）為25.9%，DCR為70.4%。在CLDN18.2 IHC 2/3+≥40%的18名受試者中，cORR達到38.9%。另外，mPFS尚未成熟，3個(gè)月PFS率為57.1%。
這意味著(zhù)IBI-389不僅在CLDN18.2中高表達的胰腺癌患者中有顯著(zhù)療效，同時(shí)也展現出對CLDN18.2低表達胰腺癌患者一定的治療潛力。
單單從胰腺癌的治療角度看，該疾病領(lǐng)域二線(xiàn)標準治療的化療藥物僅有6%-16%的有效率，PFS為2-3個(gè)月。目前，即便是ADC及其他藥物的研究數據對胰腺癌療效均非常有限；從IBI-343、IBI-389目前展現出的初步數據，至少這兩款藥物未來(lái)在CLDN18.2中高表達胰腺癌治療上有著(zhù)非常不錯的成藥潛力，更不用說(shuō)CLDN18.2中高表達的胃癌。
結語(yǔ)：過(guò)去很長(cháng)一段時(shí)間，信達生物因為“吃PD-1老本”和過(guò)度依靠“GLP-1預期”而被市場(chǎng)輕視，如今在2024年，公司用三個(gè)創(chuàng )新腫瘤領(lǐng)域管線(xiàn)的數據強勁輸出，來(lái)證明公司在新興分子領(lǐng)域的豐碩成果。
如若上述三大分子至少能兌現其二，那么公司腫瘤板塊未來(lái)5-10年不愁起飛。
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
